左炔诺孕酮宫内缓释系统在妇科疾病的临床应用

黄禾，田秦杰

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京　100730)

左炔诺孕酮宫内缓释系统在妇科疾病的临床应用

黄禾，田秦杰*

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京100730)

【摘要】左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)是一种高效、安全、长效且可逆的宫内节育器，由于其含有激素成分，越来越多经验和研究已证明，LNG-IUS除了其高效的避孕效果，对一些月经过多和痛经相关的妇科疾病也有较大益处，效果可能等效甚至优于全身应用的孕激素，包括子宫内膜异位症、子宫腺肌症、子宫肌瘤、子宫内膜息肉、子宫内膜增生和早期子宫内膜癌等。本文对LNG-IUS在妇科疾病的临床应用进行探讨总结。

【关键词】左炔诺孕酮宫内缓释系统；曼月乐；子宫内膜异位症；子宫腺肌症；子宫肌瘤；子宫内膜息肉；子宫内膜增生；子宫内膜癌

(JReprodMed2016，25(6)：580-584)

左炔诺孕酮宫内缓释系统(Levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS)，最初设计于上世纪70年代中期，希望为育龄期女性提供一种高效、安全、长效且可逆的避孕方法。LNG-IUS是一个T形装置，白色筒状药物核心架在装置纵臂上，含左炔诺孕酮(Levonorgestrel，LNG)52 mg，每天释放20 μg的LNG进入子宫腔，可维持5年有效。在我国，经批准的应用指征包括避孕以及非器质性病变引起的月经过多。使用LNG-IUS患者血清中的LNG浓度低，但子宫内膜及临近组织中LNG局部浓度高，可抑制子宫内膜生长，使子宫内膜变薄、蜕膜化，处于非活动状态，从而达到避孕和减少出血的目的。然而近年来，LNG-IUS的临床应用发生了改变，许多经验和研究已证明，LNG-IUS除了其高效的避孕效果，对一些月经过多和痛经相关的妇科疾病也有较大益处，效果可能等效甚至优于全身应用的孕激素，包括子宫内膜异位症、子宫腺肌症、子宫肌瘤、子宫内膜息肉、子宫内膜增生和早期子宫内膜癌等[1-2]。本文对LNG-IUS在妇科疾病的临床应用进行探讨总结。

一、子宫内膜异位症(Endometriosis，EM)

EM定义为子宫内膜组织在子宫外出现引起的慢性炎症反应[3]。部分患者有痛经、性交痛、与月经无关的盆腔痛或不孕，有的患者可能没有任何症状，EM的发病率在育龄期女性中大约为2%～10%，在不孕女性中发病率为50%[3]，痛经女性中发病率为40%～60%[2]。

接受保守手术治疗的患者一年内复发率为10%～15%，五年内复发率为40%～50%[2]，复发是EM治疗中的重要问题，为了延长无症状间隔时间、预防复发，术后需辅助激素治疗，包括促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)、达那唑、口服避孕药和孕激素。GnRH-a是EM标准治疗方法，虽然有效，但长期使用将导致与低雌激素状态相关的全身副作用，并且价格较贵，影响患者的依从性。因此临床上正在探索EM新的辅助治疗方法，包括口服避孕药或LNG-IUS。

LNG-IUS治疗和预防EM的可能机制为LNG作用于异位的子宫内膜，抑制雌、孕激素受体的合成和表达使雌、孕激素受体衰竭[2]；LNG-IUS局部高浓度的LNG直接作用于在位子宫内膜，通过抑制雌激素诱导生长因子或生长因子结合蛋白抑制子宫内膜产生、使腺体萎缩和蜕膜化[4]；此外，LNG-IUS可能抑制局部血管再生，使盆腔血管充血减少，凋亡增加，腹腔液中巨噬细胞活性降低，病变和疼痛的相关细胞活素改变[5]。

近年来，越来越多的临床研究已表明LNG-IUS可有效减少EM痛经，预防复发，Abou-Setta等[6]对EM手术后应用LNG-IUS辅助治疗进行荟萃分析，与期待治疗组相比较，应用LNG-IUS的患者疼痛复发显著减少(RR0.22，95%CI0.08-0.60)。Lan等[7]将应用LNG-IUS治疗EM与GnRH-a进行荟萃分析，纳入五项随机对照试验(RCT)研究，结果显示LNG-IUS与GnRH-a均可有效减少EM疼痛和预防痛经复发，降低CA125水平，显著提高患者生活质量，两者在EM临床治疗上效果等同；且观察到LNG-IUS组患者的低密度脂蛋白明显低，提示LNG-IUS对血脂代谢影响小，证明与LNG-IUS低雌激素相关的副作用发生更少[7]。

关于LNG-IUS与口服避孕药(Oral contraceptives，OCs)的临床效果对比，Cho等[8]的研究纳入99例巧克力囊肿患者，比较术后辅助使用LNG-IUS与周期性口服低剂量单相OCs对预防巧克力囊肿复发的效果。结果随访期内(平均17个月)，LNG-IUS组的复发率为4.8% (2/42)，OCs组复发率为10.5% (6/57)。LNG-IUS组的复发间隔时间稍长，两组术后巧克力囊肿复发危险比为0.178(95%CI0.029-1.075) (P=0.060)。结果提示EM患者术后辅助治疗选择LNG-IUS更优于OCs[8]。

因此，LNG-IUS与GnRH-a的临床效力类似，但副反应更小、更易操作且更经济，是一种较好的EM术后的辅助治疗选择；而与OCs相比，LNG-IUS对减少疼痛和防止疾病复发效果更好。欧洲生殖与胚胎协会(ESHRE)指南中建议GnRH-a、手术以及LNG-IUS作为EM一线治疗方案[3]。美国妇产科协会(ACOG)的指南中建议LNG-IUS作为EM的二线治疗方案[9]。

二、子宫腺肌症

子宫腺肌症的特点是在子宫肌层中存在异位子宫内膜腺体和间质，是月经过多、痛经的常见原因。传统上根治的方法是切除子宫，然而，现在可选择的替代治疗方案包括口服避孕药、达那唑、GnRH-a、LNG-IUS，子宫内膜消融/切除术、子宫动脉栓塞、磁共振引导聚焦超声等。LNG-IUS对子宫腺肌症作用在两方面：减少出血和缓解疼痛。宫腔内LNG对子宫内膜的直接作用使内膜蜕膜化、萎缩，出血减少；而LNG可能影响盆腔内的血供，使盆腔充血缓解，从而缓解疼痛[10]。

LNG-IUS已成为临床上治疗子宫腺肌症较常用的方法。Ozdegirmenci等[11]前瞻性对比了子宫腺肌症患者使用LNG-IUS或全子宫切除术后的生活质量和身体情况，结果表明LNG-IUS组血红蛋白恢复情况与子宫切除组一致，而随访第一年LNG-IUS组患者生活质量评分更优于子宫切除组[11]。王慈英等[12]对98例子宫腺肌症放置LNG-IUS患者进行随访，采用痛经评分将患者痛经程度分为4级，1级0分为无痛经，4级3分为重度疼痛，必须使用镇痛药，睡眠受严重影响。放置曼月乐1、3 个月后痛经评分分别为(1. 20±0. 15)、(0. 10±0. 02) 分，比放置前(2. 20±0. 35) 分明显降低，6 个月后痛经消失。放置LNG-IUS 1个月后月经量(78±30) ml，较放置前(112±52) ml明显减少，之后月经量持续减少，其中16例9个月后闭经。陈奇等[13]对54例患者随访，结果显示放置LNG-IUS后3、6、12 个月月经量、痛经评分、子宫基层厚度、子宫体积、子宫内膜厚度显著低于治疗前及治疗后1个月，放置前、后血清LH、FSH、E2、孕酮(P)水平无统计学差异，提示LNG-IUS能缓解子宫腺肌症症状，但对患者卵巢功能无明显影响。因此，LNG-IUS是治疗子宫腺肌症痛经、月经过多的有效方法，为患者提供了一种子宫切除之外的长期有效的替代方法。

三、子宫肌瘤

LNG-IUS对子宫肌瘤的治疗主要在于改善子宫肌瘤相关的严重子宫出血。Kriplani等[14]使用LNG-IUS治疗子宫肌瘤引起的月经过多和特发性月经过多，两组的经期失血量明显减少，效果相似，且两组经LNG-IUS治疗后的血红蛋白水平亦无明显差异。另外，研究中还观察到子宫肌瘤组治疗后子宫体积缩小程度更为明显，但肌瘤本身体积变化不大[14]。但Naki等[15]的研究结果显示LNG-IUS虽然可减少出血，但子宫体积或肌瘤体积变化与LNG-IUS无关。因此，LNG-IUS对子宫肌瘤相关的严重子宫出血治疗效果满意，但是否能缩小子宫体积和缩小肌瘤还需研究探讨。

LNG-IUS应用于子宫肌瘤的治疗局限性在于若宫腔过大或子宫因肌瘤变形LNG-IUS易脱出。子宫肌瘤女性LNG-IUS脱出率报道为0～20%，但非子宫肌瘤女性仅为0～3%。Jiang等[16]的荟萃分析结果中报道3公分以上的子宫肌瘤，LNG-IUS脱出的风险增加，但脱出风险与子宫肌瘤位置无明显相关性。

四、子宫内膜息肉

子宫内膜息肉是育龄期女性常见的子宫内膜病变，有月经过多、淋漓不尽等异常子宫出血表现，部分患者没有任何临床症状只在超声检查时发现。宫腔镜手术是子宫内膜息肉诊断和治疗的“金标准”，单纯的宫腔镜治疗在预防子宫内膜息肉复发上效果并不满意，现在临床上建议已行宫腔镜手术明确子宫内膜息肉的患者，为预防复发，术后可考虑口服OCs或置入LNG-IUS。王威等[17]对116例子宫内膜息肉患者随访，分为OCs组、LNG-IUS组、以及阴性对照组，术后12个月随访，OCs组息肉复发率2.9%(1/34)，LNG-IUS组2.6%(1/39)，对照组18.6%(8/43)。3组间复发率有 统计学差异(χ2=8.649，P=0.013)[17]。可能的机制为LNG-IUS通过抑制ER、PR、Ki-67表达，诱导子宫内膜凋亡促进子宫内膜萎缩以预防子宫内膜息肉的复发[18]。因此宫腔镜术后置入LNG-IUS可以降低子宫内膜息肉复发率，不良反应轻，创伤小，值得临床推荐。

五、子宫内膜增生与早期子宫内膜癌

子宫内膜增生是由于子宫内膜长期受雌激素刺激而无足够的孕激素抗拮而导致的子宫内膜的生物学和形态学改变。激素治疗是良性子宫内膜增生的标准治疗方法，对于子宫内膜非典型增生但要求保留生育功能的患者也可应用。孕激素是最常用的治疗药物，但长期口服，患者的依从性可能影响用药效果，目前尚无孕激素治疗子宫内膜增生的统一方案。

由于LNG-IUS局部高浓度的LNG直接作用于子宫内膜，为探究LNG-IUS是否也可用于治疗子宫内膜增生，相关研究已报道使用LNG-IUS治疗子宫内膜增生的效力强且全身性副作用小。美国妇产科医师学会(ACOG) 2015年的指南中推荐子宫内膜上皮内瘤变的非手术治疗方法首选口服孕激素和LNG-IUS[19]。Abu Hashim等[20]的荟萃分析中纳入7项RCT研究，766例良性子宫内膜增生患者，将LNG-IUS与口服孕激素对子宫内膜的作用进行比较。结果显示LNG-IUS治疗组3、6、12、24个月时的子宫内膜治疗效果均明显优于口服孕激素组，且LNG-IUS组子宫切除率更低(OR0.26；95%CI0.15-0.45；P<0.00001，n=362，I2=42%)。Gallos等[21]纳入24项临床研究1001例子宫内膜增生患者的荟萃分析中，通过负压小吸管活检(Pipelle sampling，不需取出LNG-IUS)的结果显示，单纯性增生的病例中，LNG-IUS组的子宫内膜逆转率为96%，口服孕激素组为89%；复杂性增生病例中，LNG-IUS组逆转率为92%，口服孕激素组仅为66%；非典型增生病例中，LNG-IUS组逆转率为90%，口服孕激素组仅为69%。结果均表明在子宫内膜增生的治疗中，LNG-IUS的效果可优于口服孕激素[20-21]。

早期子宫内膜癌标准治疗方法应行子宫+双附件切除术±手术分期。但是若患者临床分期为早期子宫内膜癌，并有强烈生育愿望，可考虑试用激素治疗。孕激素作用于子宫内膜腺体，抑制雌激素受体，抑制子宫内膜细胞有丝分裂并促进其凋亡[2，10]。孕激素治疗目前尚无标准方案，临床上可用口服孕激素、LNG-IUS、或联合两者以获得最大治疗效果。Pronin等[22]前瞻性研究中，对早期G1子宫内膜癌患者同时应用GnRH-a与LNG-IUS治疗(时间大于6个月)，72%(23/32)早期子宫内膜癌患者完全逆转，其中2例患者逆转后复发。另一项研究中联合口服醋酸甲羟孕酮(Medroxyprogesterone acetate，MPA)和LNG-IUS治疗早期子宫内膜，总完全缓解率为87.5%(14/16)；完全缓解的平均时间为9.8±8.9个月。在最初治疗3个月后，观察到25%(4/16)患者完全缓解，部分缓解25%(4/16)，无变化50%(8/16)，无病例病情进展[23]。Gunderson等[24]一项纳入了45项研究、391 例子宫内膜不典型增生或早期子宫内膜癌患者的荟萃分析，治疗使用甲羟孕酮(49%)、醋酸甲地孕酮(25%)、LNG-IUS(19%)、己酸羟孕酮(0.8%)以及其他各种孕激素(13.5%)，结果显示：314例(77.7%)孕激素治疗有效，87 例(22.2%)治疗无效，完全缓解率仅为48.2%，完全缓解的中位时间为6 个月(1～18 个月)，初次治疗后的复发率为35.4%。因此治疗的完全缓解率和复发率并不令人满意，治疗期间应密切随访，及时发现早期复发或治疗效果欠佳的病例，对无生育要求的患者手术治疗仍是首选。

六、对子宫内膜的保护作用

针对一些子宫内膜病变的高危人群，例如罹患乳腺癌的患者使用他莫昔芬辅助治疗，LNG-IUS可提供对子宫内膜的保护。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，代谢活性产物羟基他莫西芬和4-OH他莫昔芬均与雌激素受体结合，在乳腺中抑制细胞增殖，但可促进子宫内膜细胞分裂，导致子宫内膜病变，包括息肉，增生，甚至癌变等。尽管该类患者子宫内膜癌发病风险很小，但仍需引起重视[25-26]。

Gardner等[26]将122位乳腺癌使用他莫昔芬辅助治疗的女性随机分为LNG-IUS组和监测组(对照组)，监测组平均随访时间为26.25个月，而LNG-IUS组为24.2个月。评估终点时LNG-IUS组女性子宫内膜蜕膜化，均未见子宫内膜息肉，而监测组8例出现子宫内膜息肉，未见子宫内膜增生及恶性病变[26]。另一项研究评估了绝经前女性使用LNG-IUS的子宫内膜癌发生风险，纳入93 843例30～49岁因为月经过多置入LNG-IUS的女性，置入LNG-IUS持续一个治疗期的患者子宫内膜癌标准化发病比为0.5，置入两个治疗期的患者发病比仅为0.25[27]。因此，LNG-IUS可能对子宫内膜的良恶性病变有保护作用，可预防子宫内膜息肉、增生与癌变的发生。

此外，2015年乳腺癌治疗的重大发现是孕激素在乳腺癌激素治疗中的重要作用，孕激素受体(Progesterone receptor，PR)和雌激素受体(Oestrogen receptor-α，ERα)阳性的乳腺癌细胞中，PR不仅是一个ERα诱导基因靶标，还是一个可调控其行为的ERα结合蛋白，发挥分子变阻器作用，控制了ERα染色质结合和转录活性，最终减慢肿瘤生长[28]。因此，LNG-IUS等孕激素治疗方法可使PR+/ERα+乳腺癌患者获益，孕激素和他莫昔芬等雌激素受体调节剂的共同作用可抑制肿瘤生长，以获得良好预后。

总而言之，LNG-IUS 通过缓慢释放LNG进入子宫腔，子宫内膜及盆腔临近组织中LNG局部浓度高，而患者血清中的LNG浓度低，越来越多的研究和临床经验已证明，除了其高效的避孕效果，一些月经过多、痛经相关的妇科疾病患者，甚至子宫内膜良恶性病变或子宫内膜病变高危患者均可通过置入LNG-IUS获益，有效减少子宫出血、缓解疼痛并保护子宫内膜。基于此，长期应用可对生殖力提供保护，并有望减少这些患者需要手术切除子宫或盆腔包块的可能性。LNG-IUS操作简单、安全经济、可维持五年有效，并改善生活质量，为这些患者提供了一种新的治疗选择，已得到越来越广泛的应用，临床治疗效果满意。其临床效力及副作用的综合评价是否优于其他孕激素给药方式如口服孕激素、OCs或孕激素皮下埋植剂等需进一步长期观察。

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[编辑：谷炤]

Clinical applications of levonorgestrel releasing intrauterine system in gynecologic diseases

HUANG He，TIAN Qin-jie*

DepartmentofObstetrics&Gynecology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege/ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730

【Abstract】Levonorgestrel releasing intrauterine system (LNG-IUS) is an efficient，safe，long-acting and reversible intrauterine device (IUD). Because of its hormone ingredients，a number of experiences and researches have proved that in addition to the efficient contraceptive effect，LNG-IUS also carries benefits in some gynecological diseases，including endometriosis，adenomyosis，uterine fibroids，uterine endometrial polyps，endometrial hyperplasia and early endometrial cancer. The intrauterine route of hormone delivery is equivalent or even superior to the systemic route. In this paper，the clinical applications of LNG-IUS in gynecological diseases are summarized and discussed.

【Key words】LNG-IUS；Mirena；Endometriosis；Adenomyosis；Uterine fibroid；Endometrial polyp；Endometrial hyperplasia；Endometrial cancer

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.06.020

【 收稿日期】2015-11-10；【修回日期】2015-12-01

【作者简介】黄禾，女，湖南长沙人，博士研究生，妇产科专业.(*通讯作者，Email：Qinjietn@163.com)