宫腔粘连与子宫内膜容受性

杨汉铭，赵宏利，沈一婷

(1. 杭州市丁桥医院，杭州 310021 ；2. 杭州市中医院，杭州　310007；3.浙江中医药大学，杭州　310053



宫腔粘连与子宫内膜容受性

杨汉铭1，赵宏利2*，沈一婷3

(1. 杭州市丁桥医院，杭州 310021 ；2. 杭州市中医院，杭州310007；3.浙江中医药大学，杭州310053

宫腔粘连是临床常见的难治病，严重影响育龄期女性患者的身心健康及生育能力。子宫内膜容受性是影响胚胎着床的重要因素之一。宫腔粘连可以从形态学及分子生物学等方面影响子宫内膜容受性，其中形态学改变主要包括微观结构胞饮突的改变及超声下内膜相关参数的改变。现代医学已有不少提高宫腔粘连患者子宫内膜容受性的方法，但尚缺乏统一的治疗规范。

宫腔粘连；子宫内膜；容受性

(JReprodMed2016，25(9)：861-864)

宫腔粘连(IUA)又称Asherman综合征，由Heinrich Fritsch于1894年首次描述，并由Joseph Asherman在1948年详细描述并将之定义为：由于子宫内膜创伤致使局部创面形成，子宫内膜纤维化而致粘连，继而引起月经量少、闭经、不孕或反复流产。IUA好发于有宫腔操作病史的妇女，临床上常表现为月经紊乱、继发性闭经、周期性腹痛、不孕症等，可引起胎儿生长受限、早产、胎盘粘连或植入等产科并发症，严重影响育龄期女性患者的身心健康以及生育能力[1-2]。

子宫内膜容受性(endometrial receptivity)是指子宫内膜对胚泡的接受能力，即允许胚囊实现定位、黏附、侵润并使子宫内膜间质改变从而适合胚胎着床的状态。受精卵着床开始于排卵后5 d，并持续5 d左右，即月经第19～24日(以28 d正常月经周期为例)，临床上将这段时间称为种植窗期[3]。子宫内膜容受性是当前辅助生殖领域研究的热门及重点。

辅助生殖技术给广大不孕不育患者带来了福音，而其妊娠率无法进一步提高是其面临的瓶颈问题。大量研究表明，辅助生殖技术的妊娠率一直维持在29%～39%之间[4-6]，子宫内膜容受性下降是限制其提升的重要原因之一。IUA可从多方面导致子宫内膜容受性的下降，因此，如何提高IUA患者的子宫内膜容受性成了亟待解决的关键问题。

一、IUA的病因及流行病学资料

有文献报道，引起IUA最常见的原因是清宫术[7-9]。随着性生活年龄提前以及人工流产率的上升，近年来IUA的发病率有逐渐升高的趋势[10]。方爱华[11]报道1991～2000年间人工流产术后IUA的发生率为0.4%，而2001～2007年间则上升为0.6%。张运辉等[12]收集2007 至2009年6月间行无痛人工流产的4 698例患者，发现术后IUA发生252例，占5.4%。Salzani等[13]报道人工流产术后IUA发生率高达37.6%，其中超过半数为Ⅰ度粘连。最新一项9 295例样本人群的研究表明，经历宫腔手术操作后的妇女IUA总发生率达到36.8%[14]。

IUA确切的发病机制尚不明确，目前仍存在争议，多数专家认为其病因机制主要有纤维细胞增生活跃学说及神经反射学说[15]。刘琳琳等[16]研究报道，转化生长因子-β1(TGF-β1)、金属蛋白酶9(MMP-9)、组织型纤溶酶原激活剂(tPA)和纤溶酶原激活剂抑制因子-1(PAI-1)、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)及其受体(IGF-IR)、结缔组织生长因子(CTGF)，以及血小板源性生长因子(PDGFs)等诸多因子与IUA的发生相关。

二、IUA与子宫内膜容受性的相关性

IUA对子宫内膜容受性的影响主要体现在形态学和分子生物学两个大的方面，形态学改变目前研究较多的有微观结构胞饮突的改变和超声下内膜相关参数的改变。

1. 胞饮突：大量研究认为胞饮突可以作为子宫内膜容受性的形态学标志物。胞饮突主要形成于胚胎的植入窗期，出现于内膜上皮细胞顶部，在电镜下表现为大而光滑的胞质突起。它是绒毛状上皮细胞微绒毛暂时相融而形成的单个突出[17]。胞饮突的生存期与胚胎着床的窗口期相吻合，相关研究也已证实胚泡均着床在出现胞饮突的区域内，因此，内膜上皮的胞饮突有可能直接或间接参与胚泡与子宫内膜表面黏附的过程。

动物实验研究表明，IUA兔模型的子宫内膜腺体数量明显低于正常组，而子宫内膜纤维化面积则明显高于正常组(P均<0.05)[18]。扫描电镜观察发现，正常组子宫内膜均匀分布，有大量均一的膜状突起，胞饮突呈现表面光滑、蘑菇样外观，即完全发育的胞饮突；而IUA模型组胞饮突表达被抑制，呈局灶性生长，分布稀少，发育不同步(即部分为完全发育的胞饮突，部分为开始衰退的胞饮突)。其对照研究也显示，氧化再生纤维素防粘连膜(Interceed)可一定程度逆转IUA的病理改变，改善胞饮突的表达和发育，从而改善子宫内膜的容受性[18]。

2. 超声下内膜相关参数：胞饮突的检测相对繁琐，且标本的获取需要通过内膜活检，因其是一种有创性的操作，可能会干扰正常胚胎着床过程，不能同步评价本周期胚胎种植情况，故临床上更青睐于采用简便实用并且无创的经阴道B型超声测量来观察比较内膜容受性。超声下子宫内膜容受性指标主要包括：内膜厚度、类型、容积与血流等。

白瑞芳等[19]通过对IUA患者进行黄体期三维超声造影发现，IUA主要表现为子宫内膜厚度单层<3 mm；内膜薄厚不均，局部不连续；内膜回声增强，呈粗线状；宫腔线不清等。其研究结果显示IUA轻、中、重度3组间患者的内膜厚度和体积，差异有统计学意义(P<0.05)。因此，子宫内膜的厚度和容积与粘连程度密切相关。粘连范围广，程度重，则内膜受到损伤就越多，内膜容受性就越差。孙鲲等[20]发现IUA患者内膜血流参数血流指数(FI)及血管化血流指数(VFI)显著低于宫腔正常妇女，内膜血管数量和血流量灌注亦不如正常妇女。

吴琼蔚等[21]研究发现，IUA术后采用17-β雌二醇周期治疗，不仅有利于宫腔形态恢复及内膜修复，而且可以提高内膜的容受性，明显改善妊娠结局。然而，在内膜血运发生障碍的情况下，即使给予大剂量雌激素，内膜生长也不理想[22]。Takasaki等[23]为验证子宫内膜薄的患者是否可以通过提高子宫动脉血流来改善，给予内膜(双层)<8 mm且子宫基底动脉血流阻力指数(RA-RI)≥0.81的患者服用枸橼酸西地那非，结果发现服药组RA-RI较空白对照组降低且内膜厚度增加，差异有统计学意义(P<0.05)，提示西地那非可改善子宫内膜容受性。周璐等[24]通过临床对照发现补肾活血周期疗法联合西药能改善IUA术后患者子宫内膜厚度，增加子宫内膜血流，从而有利于恢复正常月经，提高子宫内膜容受性。

3. 分子生物学：IUA能通过影响相关细胞因子，从而改变内膜容受性。在细胞因子方面，多种因子包括整合素、血管内皮生长因子(VEGF)、MMPs、白血病抑制因子(LIF)、雌孕激素受体(ER、PR)、碱性成纤维生长因子(bFGF)和炎症因子(inflammatory factor)等与子宫内膜容受性相关[25]。这些因子存在于子宫内膜，在受精卵定位以及黏附过程中发挥了重要的作用。其中MMPs、bFGF、PDGF、VEGF等因子与IUA也有密不可分的关系。国内外研究发现IUA可导致VEGF、MMPs、bFGF等因子出现促进或者抑制分泌现象[26-27]。丁青等[28]与韩燕华等[29]研究发现，整合素αvβ3、PDGF及基质金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)的异常表达可导致子宫纤维增殖活跃，认为其可能参与IUA的发生发展，导致子宫内膜容受性下降。

研究表明，丹参注射液能提高IUA患者体内整合素αvβ3的表达并降低PDGF及TIMP-1的表达，抑制粘连形成，提高子宫内膜容受性[28]。蒋婴等[30]发现中药补肾活血周期疗法能有效下调IUA患者血清及子宫内膜中VEGF的表达，从而改善子宫内膜容受性，加速子宫内膜生长，促进月经恢复。

综上所述，IUA可以从形态学、分子生物学等方面导致内膜容受性的下降，宫内放置防粘连膜Interceed，或给予雌孕激素、抗凝药物(西地那非及丹参注射液)、中药补肾活血周期治疗等能改善IUA患者的子宫内膜容受性。此外，尚有研究表明，机械性搔刮子宫内膜[31]或给予阿司匹林[32]、米非司酮[33]、生长激素[34]等亦能提高子宫内膜容受性。

良好的宫腔内环境是妊娠成功的前提，IUA发生时，损伤和感染破坏了子宫内膜各层组织结构和功能的完整性，引起宫壁组织瘢痕粘连，宫腔变形、狭窄甚至闭锁，导致宫腔微环境发生改变，使子宫内膜容受性下降，从而引起不育、反复着床失败等。因此，IUA的治疗，不仅仅要恢复宫腔的正常形态，更重要的是改善子宫内膜容受性，使之利于着床并受孕。目前宫腔镜下粘连分解术(TCRA)是IUA最理想的治疗方法[15，35]，然而TCRA术后易复发，远期疗效仍不满意，提高子宫内膜容受性的效果也不甚理想。尽管现代研究技术已取得了较多进展，但因为子宫内膜的植入状态有着复杂、精细的调控系统，现有的研究仍没有一致结论。IUA对子宫内膜容受性的具体影响机制尚不明确，同时也缺乏提高IUA患者内膜容受性的治疗规范。因此，IUA与子宫内膜容受性的研究仍任重而道远。

[1]Hooker AB，Thurkow A. Asherman’s syndrome after removal of placenta remnants：a serious clinical problem[J]. Gynecol Surg，2011，8：449-453.

[2]Khrouf M，Morel O，Hafiz A，et al. Evaluation of the rabbit as an experimental model for human uterine synechia[J]. J Hum Reprod Sci，2012，5：175-180.

[3]Fatemi HM，Popovic-Todorovic B. Implantation in assisted reproduction：a look at endometrial receptivity[J/OL]. Reprod Biomed Online，2013，27：530-538.

[4]Ferraretti AP，Goossens V，Kupka M，et al. Assisted reproductive technology in Europe，2009：results generated from European registers by ESHRE[J]. Hum Reprod，2013，28：2318-2331.

[5]Sunderram S，Kissin DM，Crawford S，et al. Assisted reproductive technology surveillance--United States，2010[J]. MMWR Surveill Summ，2013，62：1-24.

[6]Nyboe Andersen A，Gianaroli L，Nygren KG，et al. Assisted reproductive technology in Europe，2000. Results generated from European registers by ESHRE[J]. Hum Reprod，2004，19：490-503.

[7]Gaya SA，Adamu IS，Yakasai IA，et al. Review of intrauterine adhesiolysis at the Aminu Kano Teaching Hospital，Kano，Nigeria[J]. Ann Afr Med，2012，11：65-69.

[8]Amer MI，Abd-El-Maeboud KH. Amnion graft following hysteroscopic lysis of intrauterine adhesions[J]. J Obstet Gynaecol Res，2006，32：559-566.

[9]March CM. Asherman’s syndrome[J]. Semin Reprod Med，2011，29：83-94.

[10]马轶飞，魏德娥. 预防宫腔镜术后宫腔粘连两种措施疗效的比较[J]. 中外医疗，2013，32：80，82.

[11]方爱华. 人工流产与宫腔粘连[J]. 实用妇产科杂志，2007，23：391-393.

[12]张运辉，陈婵玉. 无痛人工流产术后宫颈和宫腔粘连发生比例分析[J]. 中国生育健康杂志，2010，21：37-38.

[13]Salzani A，Yela DA，Gabiatti JR，et al. Prevalence of uterine synechia after abortion evacuation curettage[J]. Sao Paulo Med J，2007，125：261-264.

[14]Xiao S，Wan Y，Xue M，et al. Etiology，treatment，and reproductive prognosis of women with moderate-to-severe intrauterine adhesions[J]. Int J Gynaecol Obstet，2014，125：121-124.

[15]中华医学会妇产科学分会. 宫腔粘连临床诊疗中国专家共识[J]. 中华妇产科杂志，2015，50：881-887.

[16]刘琳琳，刘玉环. 宫腔粘连相关细胞因子的研究进展[J]. 山东医药，2011，51：110-111.

[17]Usadi RS，Murray MJ，Bagnell RC，et al. Temporal and morphologic characteristics of pinopod expression across the secretory phase of the endometrial cycle in normally cycling women with proven fertility[J]. Fertil Steril，2003，79：970-974.

[18]李慧娟，何援利，胡海燕，等. Interceed对宫腔粘连兔子宫内膜容受性的影响[J]. 解放军医学杂志，2015，40：344-348.

[19]白瑞芳，王蔼明，孙鲲，等. 三维超声造影在诊断宫腔粘连中的应用价值[J]. 生殖医学杂志，2014，23：781-787.

[20]孙鲲，李春伶，刘卫星，等. 宫腔粘连患者子宫内膜容积及血流参数的变化[J]. 中国超声医学杂志，2013，29：543-546.

[21]吴琼蔚，谢晖亮. 辅助生殖患者宫腔粘连术后应用人工周期促内膜修复的疗效及对生育结局的影响[J]. 生殖医学杂志，2014，23：136-139.

[22]Kodaman PH，Arici A. Intra-uterine adhesions and fertility outcome：how to optimize success?[J]. Curr Opin Obstet Gynecol，2007，19：207-214.

[23]Takasaki A，Tamura H，Miwa I，et al. Endometrial growth and uterine blood flow：a pilot study for improving endometrial thickness in the patients with a thin endometrium[J]. Fertil Steril，2010，93：1851-1858.

[24]周璐，赵珊琼，常淑华. 补肾活血周期疗法联合西药治疗宫腔粘连术后患者50例临床研究[J]. 中医杂志，2015，56：586-589.

[25]杜秀雅，马华刚. 子宫内膜血管新生相关因子对内膜容受性影响的研究进展[J]. 生殖医学杂志，2014，23：518-522.

[26]Paré-Brunet L，Glubb D，Evans P，et al. Discovery and functional assessment of gene variants in the vascular endothelial growth factor pathway[J]. Hum Mutat，2014，35：227-235.

[27]薛敏，孙大林，金保方. 中医药改善子宫内膜容受性研究进展[J]. 南京中医药大学学报，2013，29：97-100.

[28]丁青，李洁雅，徐杰，等. 丹参注射液对中重度IUA患者宫内膜αvβ3、PDGF及TIMP-1的影响[J]. 湖南中医药大学学报，2012，32：52-54.

[29]韩燕华，王晶晶，孙世君，等. 宫腔粘连患者子宫内膜整合素ανβ3的表达[J]. 实用医学杂志，2010，26：3909-3911.

[30]蒋婴，钱旭武，常淑华. 补肾活血周期治疗对宫腔粘连患者VEGF表达的影响[J]. 中华全科医学，2015，13：961-963.

[31]Gnainsky Y，Granot I，Aldo PB，et al. Local injury of the endometrium induces an inflammatory response that promotes successful implantation[J]. Fertil Steril，2010，94：2030-2036.

[32]Waldenström U，Hellberg D，Nilsson S. Low-dose aspirin in a short regimen as standard treatment in in vitro fertilization：a randomized，prospective study[J]. Fertil Steril，2004，81：1560-1564.

[33]Huang DM，Nardo LG，Huang GY，et al. Effect of a single dose of mifepristone on expression of pinopodes in endometrial surface of mice[J]. Acta Pharmacol Sin，2005，26：212-219.

[34]项云改，谭丽，张洁. 生长激素对小鼠子宫内膜容受性的影响[J]. 医药论坛杂志，2006，27：35-37.

[35]Thomson AJ，Abbott JA，Deans R，et al. The management of intrauterine synechiae[J]. Curr Opin Obstet Gynecol，2009，21：335-341.

[编辑：肖晓辉]

Intrauterine adhesion and endometrial receptivity

YANG Han-ming1，ZHAO Hong-li2*，SHEN Yi-ting3

1.HangzhouDingqiaoHospital,Hangzhou310021 2.HangzhouHospitalofTraditionalChineseMedicine，Hangzhou310007 3.ZhejiangChineseMedicalUniversity，Hangzhou310053

Intrauterine adhesion is common refractory disease，and seriously affects the physical and mental health and fertility of women with childbearing age. Endometrial receptivity is one of the important factors affected embryo implantation. Intrauterine adhesion have an influence on endometrial receptivity confirmed by the morphological and molecular biology studies. The morphological changes include the microstructure of pinopodes and ultrasound parameters of endometrium. There are many methods of modern medicine for improving endometrial receptivity of patients with intrauterine adhesion，but lack of uniform treatment guidelines.

Intrauterine adhesion；Endometrium；Receptivity

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.09.020

2015-10-06；

2016-03-23

浙江省中医药科学研究基金项目(2015ZA154)

杨汉铭，男，浙江杭州人，硕士，医师，中医妇科学专业.(*

)