当归四逆汤预防奥沙利铂致周围神经系统毒性的Meta分析

魏晓晨，王慧，朱立勤，王春革，邓琦，李新

(1天津市第一中心医院，天津 300192；2天津市第四医院)



当归四逆汤预防奥沙利铂致周围神经系统毒性的Meta分析

魏晓晨1，王慧2，朱立勤1，王春革1，邓琦1，李新1

(1天津市第一中心医院，天津 300192；2天津市第四医院)

摘要：目的评价当归四逆汤(DGSND)预防奥沙利铂致周围神经系统毒性(OIPN)的疗效及安全性。方法全面检索PubMed、EMbase、Cochrane Libraries、CNKI、万方和维普数据库中收录的DGSND预防OIPN疗效的随机对照研究(RCT)，检索时限均从建库至2015年8月。提取资料进行质量评价后，采用Rev Man5.3软件进行Meta分析。结果共纳入3个RCT，包括193例患者；DGSND组与对照组在OIPN总发生率、严重OIPN发生率及外周神经传导速度方面均具有统计学差异(P均<0.05)；纳入研究均未发现与DGSND相关的不良反应发生。结论DGSND能有效预防OIPN的发生，且安全性较好。

关键词：当归四逆汤；奥沙利铂；预防；周围神经毒性；Meta分析

奥沙利铂属于第三代铂类抗癌药物，因其具有高效、低毒且与顺铂无交叉耐药的特点而广泛应用于各种恶性肿瘤的治疗。但奥沙利铂的周围神经系统毒性(OIPN)常常会导致其应用剂量减低、化疗时间推迟甚至终止化疗，直接影响化疗效力，导致肿瘤患者生存质量降低及病死率升高[1~3]。当归四逆汤(DGSND)出自汉代名医张仲景《伤寒论》[4]，对OIPN有明显的防治作用[5]。但各研究样本量较小，影响结果的可靠性。因此，本研究首次对国内外报道DGSND预防OIPN的随机对照研究(RCT)进行系统评价，为临床应用提供循证依据。

1资料与方法

1.1纳入标准①研究类型为RCT；②研究对象为接受奥沙利铂化疗的肿瘤患者；③对照组为常规药物预防或单纯化疗，试验组在对照组的基础上加用DGSND；④结局指标包括主要指标和次要指标，其中主要指标包括OIPN总发生率及严重OIPN发生率(≥Ⅱ级)，次要指标包括外周神经传导速度及不良反应发生率。

1.2排除标准①非RCT；②原有神经系统疾病者；③正在接受其他可能引起神经系统症状的药物治疗者；④结局指标无OIPN发生率的文献；⑤研究数据中结局指标无法提取。

1.3检索原则计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Libraries、CNKI、万方和维普数据库。手工检索相关专业杂志并追溯纳入文献的参考文献，检索时限均从建库到2015年8月。中文检索词：化疗、周围神经毒性、预防、当归四逆汤、奥沙利铂、草酸铂等。英文检索词：chemotherapy，peripheral neurotoxicity，peripheral neuropathy，prophylaxis，prevent，Danggui Sini decoction，oxaliplatin，等等。

1.4资料提取及质量评价由两位研究者按照纳入和排除标准分别阅读题目和摘要进行初筛，进一步查找并阅读全文进行复筛，如有不同意见，由第三位研究者协助解决。根据改良的Jadad量表[6]评价纳入文献的方法学质量，包括随机方法、分配方案、盲法、退出及失访的例数和原因。最高分为7分，其中1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。

1.5统计学方法采用Rev Man5.3软件进行统计分析。纳入研究间异质性采用χ2检验，当P>0.1，I2<50%时，Meta分析选择固定效应模型；否则为随机效应模型。计数资料应用相对危险度(RR)及其95%CI表示效应量，计量资料应用均数差(MD)及其95%CI表示效应量。通过剔除质量较差的研究或选择不同统计模型进行敏感性分析。采用漏斗图识别发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1检索结果计算机和手工初检共获得相关文献239篇，通过排除重复文献，阅读摘要、全文，排除不符合纳入标准的文献，最终纳入3个RCT。

2.2纳入研究的基本特征及质量评价纳入3个RCT，共包括患者193例，其中试验组98例，对照组95例。2个研究[7,8]使用了FOLFOX方案化疗，1个研究[5]未描述具体化疗方案。3个研究比较了两组OIPN总发生率及严重OIPN发生率。1个研究比较了两组外周神经传导速度的变化情况。3个研究均采用Levi专用OIPN分级标准评定[9]。3个研究均未描述具体的随机方法、分配隐藏方案、盲法的使用情况及失访或退出例数，根据改良Jadad量表，3个研究均为低质量研究，评分为3分。

2.3Meta分析结果①OIPN总发生率：两组OIPN总发生率有统计学差异(RR=0.49, 95%CI为0.33～0.72，P=0.000)。②严重OIPN发生率：两组严重OIPN发生率有统计学差异(RR=0.42, 95%CI为0.21～0.84，P=0.010)。③ 外周神经传导速度：两组正中神经感觉传导速度(SNCV)(MD=3.40, 95%CI为0.58～6.22，P=0.020)及腓总神经SNCV(MD=2.80, 95%CI为0.00～5.60，P=0.050)均有统计学差异。两组正中神经运动传导速度(MNCV)(MD=3.50, 95%CI为0.58～6.42，P=0.020)及腓总神经MNCV(MD=3.10, 95%CI为0.24～5.96，P=0.030)均有统计学差异。④不良反应发生率：各研究均无DGSND相关不良反应报道，表明其不良反应较轻，安全性良好。

2.4敏感性及发表偏倚分析采用改变统计模型的方式进行敏感性分析，结果表明研究结果敏感性均低，稳定性高。由于纳入文献较少，所以无法进行漏斗图分析，发表偏倚无法确定。

3讨论

奥沙利铂的药理学特性与其他铂类药物相同，均以DNA为靶作用部位，铂原子与DNA链形成交联，从而阻断其复制与转录[10]。目前，含有奥沙利铂的FOLFOX、XELOX及EOX方案已被广泛应用于胃肠道肿瘤的术后辅助和晚期治疗[11]。与顺铂相比，奥沙利铂没有明显的肾脏毒性，血液毒性亦较轻，但是OIPN为其常见的剂量限制性毒性反应，表现为手足和口周麻木、疼痛及感觉异常或迟钝，严重时可影响肢体功能导致患者生活质量下降。临床上奥沙利铂能引起两种不同类型的神经毒性反应：一种是在输注期间或输注后很短时间内发生的短暂、急性感觉神经病变；另一种是与奥沙利铂累积剂量密切相关的慢性感觉神经病变。目前OIPN的机制尚不明确，一些研究表明OIPN可能与奥沙利铂在神经节的累积、轴突过度兴奋及电压依赖Na+通道改变导致的重复放电有关[5]。

OIPN在中医学中属“痹证”、“痿证”范畴。早期气虚失运，血虚不荣，气血瘀滞而致麻木疼痛，归属“痹证”；后期肢体感觉减退，运动障碍，肌肉萎缩， 归属“痿证”[12]，这与OIPN发生、发展规律有诸多交汇之处。DGSND方中当归温补营血，和血通脉；桂枝温经通阳，散寒止痛；芍药养血益营，合甘草缓急止痛；细辛散寒止痛；通草通利经脉；甘草、大枣补脾益气，资助生化之源。全方配伍不仅能促进气血生成，还有行气和血之功，与OIPN发病病机理甚为相合[5]。此外，现代药理学研究表明[4]，在OIPN大鼠脊髓背角和L4背根神经节中脊髓N-甲基-D-天冬氨酸受体2B亚基(NR2B)mRNA表达均增加，且与行为学表现有明显的相关性。在给予DGSND干预后，NR2B在脊髓的水平减少，疼痛中枢敏感性降低，痛觉较前不敏感，表明DGSND对神经有一定的保护作用。本次系统评价表明，DGSND能有效减少肿瘤患者OIPN的总发生率，较对照组减少了51%；DGSND能有效预防肿瘤患者SNCV及MNCV的降低。因此提示临床化疗同时给予DGSND是预防OIPN的有效方法。

参考文献：

[1] 冯献斌，沈永奇.奥沙利铂周围神经毒性防治的研究进展[J].医学综述，2011，17(13)：2027-2029.

[2] Zedan AH, Hansen TF, Fex SA, et al. Oxaliplatin-induced neuropathy in colorectal cancer: many questions with few answers[J]. Clin Colorectal Cancer， 2014,13(2):73-80.

[3] Beijers AJ, Jongen JL, Vreugdenhil G. Chemotherapy-induced neurotoxicity: the value of neuroprotective strategies[J]. Neth J Med, 2012,70(1):18-25.

[4] 胡莹，霍介格，曹鹏，等.当归四逆汤防治奥沙利铂致慢性周围神经病变[J].中国实验方剂学杂志，2013，19(20)：255-258.

[5] 丁蓉，霍介格，汪悦.当归四逆汤防治奥沙利铂周围神经毒性的临床[J].南京中医药大学学报，2014，30(5)：432-433.

[6] 梁万年.医学科研方法学[M].北京：人民卫生出版社，2002：451-486.

[7] 彭仁通.当归四逆汤合阳和汤防治奥沙利铂所致神经毒性疗效观察[J].中医临床研究，2015，7(12)：88-90.

[8] 吴海良，田静. 当归四逆汤加味联合钙镁合剂预防奥沙利铂神经毒性的临床观察[J]. 肿瘤基础与临床，2008，21(2)：162-163.

[9] Levi F, Perpoint B, Gaxufi C, et al. Oxaliplatin activity against metastatic colorectal cancer.A phaseⅡstudy of 5-day continuous venous infusion at circadian ryhthm modulated rate[J]. Eur J Cancer, 1993,29A(9):1280-1284.

[10] 莫雪莉，曹风，王德林，等.奥沙利铂累积剂量与蓄积性神经毒性的相关分析[J].临床肿瘤学杂志，2011，16(9)：817-819.

[11] Sereno M, Gutiérrez-Gutiérrez G, Gómez-Raposo C, et al. Oxaliplatin induced - neuropathy in digestive tumors[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2014,89(1):166-178.

[12] 吴敏华，陈旭烽，周月芬，等.益气活血法与健脾补肾法预防奥沙利铂相关神经毒性[J].中华中医药学刊，2012，30(1)：111-113.

(收稿日期：2015-09-24)

中图分类号：R969

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2016)05-0077-02

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.05.032

通信作者：朱立勤(E-mail: zlq0713@aliyun.com)

基金项目：天津市卫生局科研课题(2014KY09)。