血管内治疗——急性缺血性脑卒中治疗的新时代

柳 青，胡风云

(1.山西医科大学，山西 太原 030009；2.山西省人民医院，山西 太原 030012)

血管内治疗
——急性缺血性脑卒中治疗的新时代

柳 青1，胡风云2*

(1.山西医科大学，山西 太原 030009；2.山西省人民医院，山西 太原 030012)

缺血性脑卒中是临床常见疾病，具有高死亡率，高致残率，高医疗费用的特点。1996年美国食品和药物管理局批准了3 h时间窗内重组组织型纤维蛋白酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中。然而，对于大血管闭塞的急性缺血性卒中患者，静脉溶栓治疗有较低的血管再通率，和较差的临床预后。近年来，血管内治疗技术有了迅猛发展，特别是2015年5项随机对照试验结果的发表，显示急性缺血性脑卒中患者急性期血管内治疗(特别是机械取栓治疗)联合静脉溶栓治疗，可以使患者获益，开启了急性缺血性脑卒中治疗的新时代。

急性缺血性脑卒中；血管内治疗；机械取栓；动脉溶栓

脑卒中位居世界死亡率第2位。在中国，脑卒中已成为造成患者死亡和残疾的第1位的原因[1]。每年中国新发卒中患者250万[2]。在美国，每年新发卒中患者有70万[2]。1996年美国食品和药物管理局批准了3 h时间窗内重组组织型纤维蛋白酶原激活剂(recombinant，tissue plasminogen activator，rt-PA)静脉溶栓治疗急性缺血性卒中，然而，虽然rt-PA应用日渐广泛，人们逐渐发现对于大动脉闭塞的卒中患者，rt-PA静脉溶栓治疗再通率低，效果不佳。近年来，血管内治疗技术有了迅猛发展，开启了急性缺血性脑卒中治疗的新时代。

1 静脉溶栓的标准治疗及局限性

早在1990年，美国国立神经疾病和卒中研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS)发起了一项前瞻性随机双盲研究。此研究共纳入了发病在3 h时间窗内的急性缺血性脑卒中患者共624例，随机分为rt-PA静脉溶栓组和安慰剂组。静脉溶栓组相比较安慰剂有更好的临床预后，其主要终点——3个月后改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)0～2分的发生率rt-PA静脉溶栓组显著高于安慰剂组(42.6% vs 26.6%，P<0. 01)。虽然rt-PA静脉溶栓组相比较安慰剂组增加了症状性颅内出血的风险(6.4% vs 0.6%，P<0. 01)，但其获益远大于风险[4]。1996年美国食品和药物管理局(FDA)批准了3h时间窗内rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性卒中。随后在2007年新的一项研究——欧洲阿替普酶急性卒中溶栓安全应用的监测研究(The European Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST)证实了rt-PA静脉溶栓的安全性与有效性[5]。2008年欧洲急性卒中协作研究(European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS-Ⅲ)研究结果证明扩展的时间窗内rt-PA静脉溶栓仍可获益[6]。虽然3～4.5 h扩展的时间窗仍未被FDA批准[7]，但目前得到美国心脏病协会/美国卒中协会(American Heart Association /American Stroke Association, AHA/ASA)的赞同，在发病4.5 h内，rt-PA静脉溶栓已成为急性缺血性脑卒中患者的标准治疗措施[8]。

尽管目前rt-PA静脉溶栓在临床应用越来越广泛，但是静脉溶栓也有其局限性。静脉溶栓的时间窗较窄，大多数急性缺血性脑卒中患者难以在时间窗内到达医院，从而应用受到限制。另外静脉溶栓的再通率较低，特别对于大动脉闭塞的患者，通过静脉溶栓后早期再通的几率只有8%～12%[9]。于是研究者们开始寻求更多的措施，来提高血管再通率，从而提高临床预后。

2 动脉溶栓治疗

早在1988年，就有动脉灌注溶栓药物来治疗急性动脉闭赛的急性缺血性脑卒中患者的报道[10，11]。在1998年发表的动脉内治疗急性脑栓塞溶栓试验(Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism，PROACT)共纳入发病时间窗在6 h的大脑中动脉闭赛的急性缺血性脑卒中患者46例[12]，其中尿激酶原动脉溶栓组26例，安慰剂组20例。结果显示尿激酶原动脉溶栓组血管再通率高于安慰剂组(57.5% vs. 14.3%，P=0.02)，但症状性颅内出血也更常见(15.4% vs 7.1%，P=0.64)，初步显示了动脉溶栓有可能提高血管再通率，改善患者预后。随后在1999年发表了进一步的试验结果(Prolyse in Acute Cerebral?Thromboembolism Ⅱ，PROA CT-Ⅱ)[13]。该试验共纳入发病时间窗在6 h内并且有血管造影证实了有大脑中动脉闭塞的急性缺血性脑卒中患者共180名，比较重组尿激酶原动脉溶栓联合静脉注射肝素(试验组)与单纯肝素静脉注射(对照组)的安全及有效性。试验结果显示对于此试验的主要终点90 d MRS 0～2分的发生率，试验组显著高于对照组(39.7% vs 25.4%，P=0 .04)，但是症状性颅内出血的风险试验组较对照组也有明显升高(10.2% vs 1.9%，P=0 .06)。尽管证据显示重组尿激酶原动脉溶栓可以获益，但获益部分被增加的颅内出血风险所抵消。后在2007年公布了大脑中动脉栓塞局部纤溶干预试验(Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic Intervention Trial，MELT)[14]。其结果显示主要终点-90 dMRS 0～2分的发生率，尿激酶动脉溶栓组较对照组有升高(49.1% vs 38.6%)，但没有达到统计学的显著性差异水平(P=0.345)。迄今为止，PROA CT-Ⅱ试验是唯一一个能够证实动脉溶栓临床获益有统计学意义的随机双盲对照试验。其他的试验都说明了动脉溶栓有获益的趋势，但都没有达到统计学显著性水平。Meng Lee等[15]对有关动脉溶栓的5项试验进行荟萃分析，提示动脉溶栓可以改善临床预后，减少神经功能缺损，提高再通率，AHA/ASA急性缺血性脑卒中的早期治疗指南(2013)[16]推荐发病6 h以内的不适合静脉溶栓的大脑中动脉大面积AIS患者进行动脉内溶栓可能有益(Ⅰ级推荐，B级证据)。但动脉溶栓患者的选择，动脉溶栓时间窗的界定，动脉溶栓药物等一系列问题和动脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的有效性和安全性还需样本量更多的试验进一步阐明。

3 动静脉联合溶栓治疗

静脉溶栓的优势在于简便、快速，但血管再通率较低。动脉溶栓血管再通率高，但操作复杂，费时费力，容易造成血管再通的延迟。研究者们开始讨论动静脉联合溶栓治疗，是否能够各取所长各避其短从而取得更好的疗效。

1999年首先发表了卒中急诊管理(Emergency Management of Stroke，EMS)试验[17]。此试验共纳入35例急性缺血性脑卒中患者，比较静脉小剂量rt-PA溶栓联合动脉溶栓和直接给予rt-PA动脉溶栓的疗效，结果显示相比较单纯动脉溶栓，动静脉联合溶栓有更好的血管再通率，但最终的临床预后两组无明显差别。随后在2004年发表了卒中介入治疗(Interventional Management Study Ⅰ，IM S-Ⅰ)试验结果[18]。此研究共纳入发病时间窗在3 h内，年龄在18～80岁，美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评分大于10分的80名急性缺血性脑卒中患者，先给予静脉小剂量rt-PA溶栓(0.6 mg/kg)，后给予rt-PA动脉溶栓(22 mg)，对照组设定为NINDS研究中的静脉溶栓组和安慰剂组的历史对照。试验结果表明，好的临床终点，包括90 d MRS 0～2分的发生率，90 dMRS 0～1分的发生率，试验组均好于NINDS研究中的安慰剂对照(30% vs 18%, 43% vs 28%)，但和静脉溶栓组相比较，无明显差异。在2007年又发表了IM S-Ⅱ研究结果[19]，进一步评价动静脉联合溶栓治疗的有效性和安全性。结果也与IM S-Ⅰ研究类似。

以上多个研究表明了动静脉联合溶栓治疗相比较安慰剂组可以改善临床预后。但与单独静脉溶栓或单独动脉溶栓相比较，临床预后无统计学差异，动静脉联合溶栓没有体现明显的优势，特别是与单独静脉溶栓相比较。

4 非支架机械取栓治疗

随着介入技术和设备的不断发展，逐渐出现机械取栓治疗。在美国，目前有3类机械取栓装置[20]，分别是a)第一代取栓装置-螺旋线圈取栓装置，以Merci取栓器为代表。b)第二代取栓装置-吸引取栓装置，以Penumbra系统为代表。c)新一代取栓装置-支架取栓装置，以Solitaire支架，Trevo取栓器为代表。

自第一二代取栓装置问世，研究者做个很多相应的研究，相对于安慰剂组，显示有较好的血管再通率，有较好的临床预后[21-25]。然而，2013年3项大型研究结果相继发表，包括卒中血管内治疗Ⅲ期试验( Interventional Management of Stroke，IMSⅢ)，SYNTHESIS Expansion试验，MR RESCUE研究，比较血管内治疗，包括机械取栓和动脉溶栓与静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的疗效，令人遗憾的是均得到了阴性结果[26-28]。

3项大型试验均没有显示血管内治疗的优越性，使血管内治疗发展经历了曲折。然而回首这3项试验，看到这3项试验的存在诸多缺陷，也给血管内治疗带来了光明。首先，这3项试验中，患者多数接受了动脉溶栓治疗，或主要都是应用了Merci取栓装置或Penumbra系统，而支架取栓装置这新一代取栓装置应用严重不足。综合这3项试验，接受多种方式的血管内治疗有579例患者，其中只有28名患者接受了支架取栓装置，仅占5%。其次，在患者的选择上不严格，未能明确严格限定只纳入大动脉闭塞的患者，从而使的许多无动脉闭塞的患者纳入研究，未经过血管内治疗，却包含在统计分析的人群中，从而影响结果分析。如IMS III和SYNTHESIS Expansion试验在纳入患者时没有提前以影像筛选出大动脉闭塞的患者，模糊了血管内治疗的收益人群。再者血管再通的时间较晚。即使有很高的再通率，但血管再通的时间晚，缺血半暗带已进展成为梗死核心，患者也不能得到更好的临床预后。如IMSIII试验从发病到血管再通的平均时间长达5.4 h[29]。支架取栓装置的另一个优势就是相较于第一二代取栓装置，可以减少再通时间。尽管这3个试验没有显示血管内治疗的优越性，但由于其存在着试验设计及取栓设备陈旧等诸多问题，也给血管内治疗带来了光明，期待设计更严密，设备更先进的临床试验的问世。

5 急性缺血性脑卒中的支架机械取栓治疗：新证据，新时代，新问题，新挑战

2015年有几项大型的随机双盲对照试验结果相继发表。首先荷兰研究者发表了血管内治疗A IS的多中心随机临床试验(Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MRCLEAN)[30]。在MR CLEAN试验结果发表之后，随后又相继发表了EXTEND-IA试验[31]，ESCAPE试验[32]，SWIFT PRIME试验[33]和REVASCAT试验[34]结果，并在会议上公布了THER-APY试验和THRACE试验结果[35]。这几项试验中血管内治疗大多采用了新一代的支架取栓装置，结果都显示了血管内治疗可使患者获益，都证实了机械取栓治疗的有效性和安全性，这几项试验都依托于有经验的卒中介入中心，都纳入合并有大动脉的闭塞的急性脑卒中患者，总体有82%～100%的患者使用支架取栓装置，在6h发病时间窗内实现血管再通。纳入的患者也基本相似，中位NIHSS评分在17分(四分位数间距13～21)，中位ASPECTS评分在9分(四分位数间距6～10)，73%～100%的患者接受了静脉溶栓治疗，82%～96%的患者经影像证实有颈内动脉或大脑中动脉M1段的闭塞。尽管血管再通的时间和程度不同，但均提示在临床预后上血管内治疗比单纯药物治疗更能获得好的预后。同时这几项研究显示，相比较单纯静脉溶栓，血管内治疗不会增加症状性颅内出血的风险[36]。

Elgendy IY等[37]对2015年公布的这7项试验结果合并IMS Ⅲ，MR RESCUE研究共9项研究作meta分析，这9项研究共纳入患者2410名，共有7项试验应用了支架取栓装置。在IMSⅢ，MR RESCUE和MR CLEAN研究中，单独或者联合机械取栓应用了动脉溶栓治疗。大多数病例都采用了静脉溶栓治疗。结果分析显示：机械取栓组90天mRS评分0～2分率高于对照组(43.7% vs.30.9%；相对危险度(RR): 1.45； 95%可信区间(95% CI): 1.22～1.72；P< 0.0001)。并且相对于对照组，机械取栓组有降低死亡率的趋势(15.9% vs 17.9%；RR: 0.86； 95% CI: 0.72～1.02；P= 0.09)。颅内出血的风险两组相当(5.1% vs 5.0%; RR:1.06; 95% CI: 0.73～1.55;P= 0.76)。从这9项试验的meta分析结果表明，机械取栓治疗可提高血管再通率，改善患者临床预后，不增加颅内出血的风险，并且有降低死亡率的趋势。机械取栓新证据的不断出现，开辟了急性缺血性卒中血管内治疗的新时代。

与此同时，这几项研究带来了新问题[35]。首先，进行血管内治疗之前如何进行影像选择；是否正常或高ASPECTS评分的CT影像一定意味着小的梗死核心；是否需要选择更精细，复杂的影像；如果选择了精细、复杂的影像，是否会排除了一部分本应获益的患者？在进行血管内治疗之前，是否都需要影像证实有大动脉闭塞；其次，如何进行患者的筛选；这几项试验中，纳入的患者不包括那些在发病6 h时间窗之外不能进行静脉溶栓或血管造影的患者，由于这些患者群体占急性缺血性脑卒中患者的大多数，需要更多的研究来证实这些患者进行血管内治疗的有效性和安全性；再者，是否在进行血管内治疗前必须给予静脉溶栓治疗。这几项研究中，血管内治疗组和静脉溶栓组的症状性颅内出血率相差不多，在血管内治疗组颅内出血的患者大部分术前都接受了静脉溶栓治疗，这就表明静脉溶栓是症状性颅内出血的主要原因。然而，术前静脉溶栓可以部分溶解大动脉闭塞的血栓，为血管内治疗提供便利。这几项研究结果都支持在血管内治疗前给予静脉溶栓治疗，但是静脉溶栓是否会延误患者进行血管内治疗，并导致颅内出血风险提高还需要进一步探讨。最后，这几项研究纳入的患者大多数NIHSS评分大于12，对于那些NIHSS评分小于12并合并大动脉闭塞的患者，低的NIHSS评分预示着患者有好的侧支循环。对于侧支循环较好的患者，是否需要血管内治疗还需进一步研究。这些问题，带给新的挑战，需要进一步深入研究，改进流程，提高技术，争取让更多的患者获益。

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本文编辑：王知平

柳 青，男，神经内科研究生在读

胡风云，女，主任医师，E-mail:fengyun71@163.com

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1671-0126(2016)05-0059-04