早产及低出生体重儿输血相关坏死性小肠结肠炎发病机制与防治研究进展

刘亚丽，许丽，魏克伦

(1沈阳军区总医院，沈阳110016；2中国医科大学附属盛京医院)



早产及低出生体重儿输血相关坏死性小肠结肠炎发病机制与防治研究进展

刘亚丽1，许丽1，魏克伦2

(1沈阳军区总医院，沈阳110016；2中国医科大学附属盛京医院)

输血相关性坏死性小肠结肠炎(TANEC)是坏死性小肠结肠炎的一种亚型，多于新生儿输血后早期(48 h内)发病，早产儿、低出生体重儿(LBWI)发生率更高。TANEC的发病机制尚未完全明确。早产儿、LBWI肠道输氧功能差，肠道血流自主调节不成熟，输血后肠道血流动力学改变，造成肠道缺血，导致TANEC；组织兼容性抗原(HLA)相关免疫反应造成的肠道损伤也与TANEC的发生有关。早产儿延迟结扎脐带、减少医源性失血、明确早产儿、LBWI输血指征、母乳喂养、输血前及输血过程中适当禁食可能有助于降低TANEC的发生率。

坏死性小肠结肠炎；输血相关性坏死性小肠结肠炎；早产儿；低出生体重儿；贫血；输血

早产儿坏死性小肠结肠炎(NEC)是新生儿特别是早产儿消化系统严重的急症，是新生儿死亡的重要原因，起病日期与胎龄呈负相关关系，该病以腹胀、腹泻、呕吐、血便为主要表现，严重者可发生休克及多器官功能衰竭[1]。NEC在新生儿中发病率为1%～5%、病死率为10%～50%[2]，在极低出生体重儿(VLBWI)中发生率为5%～10%、病死率高达32%[3]，而且，约25%的存活者有远期后遗症[4]。有时NEC发生呈聚集现象[5]。贫血是早产儿及VLBWI常见的并发症之一。输血不仅增加早产儿血液传播疾病的发生风险，也是NEC发病的高危因素。近年来，有学者提出了输血相关性坏死性小肠结肠炎(TANEC)的概念。本文现就TANEC发病机制及防治相关研究进展综述如下。

1　TANEC发病时间及发病机制

1.1TANEC发病时间TANEC多指输注浓缩红细胞后48 h内诊断的NEC[6～8]。部分学者认为TANEC是NEC的一种亚型[9]。研究发现27%～38%的NEC在输血后48 h内发病[8,10,11]。剔除混杂因素后，输血后24 h内NEC发生率极高，其次为48 h内[12]。

1.2TANEC的发病机制

早产儿贫血是多数早产儿及VLBWI均有可能出现的现象。输血作为治疗贫血的主要手段，不但增加早产儿血液传播疾病的风险，有流行性病学调查研究发现输血也是发生早产儿NEC的高危因素。NEC发病机制尚不十分明确。有调查显示[13]，NEC与早产及低出生体重、感染、炎症、胎儿缺血缺氧、喂养不当、输血、肠道内过量短链脂肪酸、大剂量IVIG的应用和溶血等有关。其中，早产是NEC最重要的危险因素，尤其是胃肠道未发育成熟的早产儿。早产儿肠道黏膜仅存在少量的分泌型IgA，回肠派式淋巴聚集的IgA水平更低，与此同时，早产儿肠道中的乳糖酶活性较低，当有大量乳糖残留于小肠时，会对肠壁造成不同程度的损伤[14]。

输血是早产儿NEC发生的高危因素。有研究[15]显示，浓缩红细胞输注和抗生素治疗(诊断NEC前)与NEC的发生有关。一项系统分析[11]结果显示，输血时间、胎龄、出生体重可对TANEC发病造成影响。输血后48 h内发生NEC的危险性更高，胎龄和出生体重是重要的混杂因素。一项回顾性研究[16]显示早产儿NEC的发生可能与输注红细胞有关，这些个案中NEC多发生在输血后48 h内，且多发生在胎龄较小、出生体重较低的早产儿。

TANEC的病理机制可能包括以下三个方面：①早产儿不成熟的肠道输氧功能和新生血管生长可能导致输注红细胞48 h内发生肠道损伤[12，17]，浓缩红细胞的输注改变了肠道血流动力学，使肠道供血不均匀，从而发生局部缺血，导致肠道受损；②组织兼容性抗原(HLA)相关免疫反应可造成肠道损伤[18]；③早产儿肠道血流自主调节功能不成熟，对缺氧/缺血-再灌注损伤非常敏感，肠内营养后肠道血流量及氧输送量增加，而输血后肠系膜上动脉预期增加的血流消失，造成肠道缺血，从而导致TANEC[19]。

2　TANEC的预防

2.1延迟脐带结扎脐带早结扎是新生儿贫血的主要原因，因此有学者认为延迟结扎脐带有助于减少新生儿出生后6个月内贫血发生率[20]。Rabe等[21]的一项系统分析结果显示，早产儿延迟结扎脐带30 s可显著增加生后24 h循环血量，减少输血次数和颅内出血发生率。研究[22]证实延迟脐带结扎可使新生儿脑室内出血及NEC的风险降低。延迟脐带结扎能增加早产儿血红蛋白(Hb)水平及红细胞比容(HCT)，减少早产儿贫血和败血症的发生率。

2.2减少医源性失血在新生儿贫血诸多因素中，医源性失血是早产儿贫血的重要原因[23]。头皮静脉采血是对新生儿生理指标影响最小且疼痛刺激最轻的微量采血方式，可以减少患儿躁动不安的程度，便于血标本的采集。Christensen等[24]采集脐带血作为早产儿生后的基础检验标本，以延迟低出生体重婴儿第一次输血的时间。新近研究[25]发现一种新的抽血装置较普通注射器可减少早产儿输血次数。

2.3明确早产儿、LBWI输血指征纠正早产儿贫血时应适当放宽输血指征，并应结合输血指征、患儿临床表现、病情危重程度注重综合性及保护性治疗，采用个性化输血原则[26]。多数学者不主张对HCT低而无临床症状的患儿轻易输血，应根据Hb浓度、胎龄、日龄、医源性失血量及临床表现等因素决定是否输血及输血量[27]。目前输血仍是治疗早产儿贫血的主要途径，但尚无统一的早产儿输血指征。2008年美国早产儿输血指南对不同疾病程度需要维持的HCT标准作出规定[28]，可作为临床早产儿贫血患儿输注红细胞的参考。一般输注两次后复查血常规，根据Hb浓度及临床症状的变化决定是否继续输血。

2.4母乳喂养与人工喂养新生儿相比，母乳喂养者NEC发病率远低于前者。如果新生儿喂养配方奶粉的渗透压超过400 mmol/L、或奶粉量增速太快、每天增加奶量超过20 mL/kg，就可能对新生儿的肠黏膜造成损害，促使肠道内细菌大量、迅速繁殖，加速炎症的产生[29]。尽管循证医学并未证实配方奶粉喂养与NEC发病的关系，但这仍然是值得研究的一项危险因素[30]。母乳渗透压为286 mmol/L，最适合早产儿，并含有较高活性淀粉酶，有助于早产儿淀粉消化并增强抗感染作用，且母乳含有分泌型IgA(sIgA)和大量免疫活性细胞，溶酶菌和乳铁蛋白多，能发挥很好的肠道免疫功能及免疫调节作用[31]。

2.5输血治疗中禁食许多研究者早产儿、LBWI输血前、输血过程中给予全肠道喂养可导致肠道血流动力学改变、NEC发病率增高。El-Dib等[29]研究发现，在输血过程中实施禁食策略，早产儿NEC的发病率从5.3%降至1.3%。虽然学界对早产儿输血治疗中是否需要禁食仍存在争议，但我们建议输血前、输血过程中可禁食或减少喂养，以减少TANEC的发生率。

3　TANEC的治疗

3.1保守治疗TANEC的治疗重点在于预防，早期干预可以使多数患儿避免进入中晚期NEC的可能性[32]。如果患儿无肠坏死和穿孔的表现，TANEC早期可给予保守治疗，给予禁食2周，行肠外营养、应用抗生素，以对症治疗并维持水电解质平衡，多数患儿能够成功救治，但有资料表明20%～60%的患儿仍需外科手术[33]。

3.2外科治疗TANEC的主要手术指证是肠穿孔或肠坏死，最佳手术时机为肠壁全程坏死但未穿孔时[34]，此时手术即可去除坏死的肠管，更可以有效减轻腹腔感染及毒素吸收。具体手术方式根据术中肠管坏死程度及范围决定。

[1] 马兴娜,孔祥永,王瑞娟,等.影响早产儿坏死性小肠结肠炎预后的危险因素分析[J].实用预防医学,2013,20(4):388-391.

[2] 陶惠康,汤琴,黑明燕,等.输血与新生儿坏死性小肠结肠炎相关性的Meta分析[J].中华儿科杂志,2013,51(5):336-339.

[3] Gill D.Necrotizing enterocolitis in a 16-day-old,term neonate[J].Emerg Med Australas,2011,23(4):507-509.

[4] 张家骧,魏克伦,薛辛东.新生儿急救学[M].北京:人民卫生出版社,2006:437.

[5] Hans Van Goudoever,陈超,张蓉.新生儿坏死性小肠结肠炎的热点问题[J].中国循证儿科杂志,2011,6(5):321-323.

[6] Blau J,Calo JM,Dozor D,et al.Transfusion-related acutegut injury:necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates after packed red blood cell tansfusion[J].J Pediatr,2011,158(3):403-409.

[7] El-Did M,Narang S,Lee E,et al.Red blood cell transfusion,feeding and necrotizing enterocolitis in preterm infants[J].AM J Perinatol,2011,31(3):183-187.

[8] Christensen RD,Wiedmeier SE,Baer VL,et al.Antecedents of Bell stage Ⅲ necrotizing enterocolitis[J].AM J Perinatol,2010,30(1):54-57.

[9] Christensen RD.Association between red blood cell transfusions and necrotizing enterocolitis[J].J Pediatr,2011,158(3):349-350.

[10] Josephson CD,Wesolowski A,Bao G,et al.Do red cell transfusions increase the risk of necrotizing enterocolitis in premature infants?[J].J Pediatr,2010,157(6):972-978.

[11] Mally P,Golombek SG,Mishra R,et al.Association of necrotizing enterocolitis with elective packed red blood cell transfusions in stable,growing,premature neonates[J].Am J Perinatol,2006,23(8):451-458.

[12] 赵文卓,王莉.输血相关性坏死性小肠结肠炎研究进展[J].中国实用儿科杂志,2014,29(1):60-63.

[13] 王功僚,韦巍.新生儿坏死性小肠结肠炎病因及发病机制研究进展[J].中外医学研究,2015,13(16):150-151.

[14] 林锦.新生儿坏死性小肠结肠炎发病机制研究进展[J].现代实用医学,2013,25(11):1204-1207.

[15] 宁波市卫生局.宁波市医疗纠纷处置机制及成效[J].中华医院感染管理杂志,2010,26(5):375-378.

[16] Amin SC,Remon JI,Subbarao GC,et al.Association between red cell transfusions and necrotizing enterocolitis[J].J Matem Fetal Neonatal Med,2012,25(Suppl 5):85-89.

[17] La Gamma EF,Blau J.Transfusion-related acute gut injurt:feeding,flora,flow and barrier defense[J].Semin Perinatol,2012,36(4):294-305.

[18] Blau J,Calo JM,Dozor D,et al.Transfusion-related acute gut injury:necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates after packed red blood cell transfusion[J].J Pediar,2011,158(3):403-409.

[19] Krimmel GA,Baker R,Yanowitz TD.Blood transfusion alters the superior mesenteric artery blood flow velocity response to feeding in premature infants[J].Am J Perinatol,2009,26(2):99-105.

[20] Adwan K,Jarrar N,Abu-Hijleh A,et al.Molecular characterization of Escherichia coli isolates from patients with urinary tract infections in Palestine[J].J Med Microbiol,2013,63(Pt2):229-234.

[21] Rabe H,Reynolds G,Diza-Rossello J.A systematic review and meta-analysis of a brief delay in clamping the umbilical cord of preterm infants[J].Neonatology,2008,93(2):138-144.

[22] Al Hashem G,Al Sweih N,Jamal W,et al.Sequence analysis of ba(CTX-M)genes carried by clinicallt significant Escherichia coli isolates in Kuwait hospitals[J].Med Princ Pract,2011,20(3):213-219.

[23] 彭华,童笑梅.医源性失血与早产儿贫血的发生及需要输血的相关性研究[J].中国新生儿科杂志,2008,23(4):197-200.

[24] Christensen RD,Lambert DK,Baer VL,et al.Postponing or eliminating red blood cell transfusions of very low birth weight neonates by obtaining all baseline laboratory blood tests from otherwise discarded fetal blood in the placenta[J].Transfusion,2011,51(2):253-258.

[25] Ballin A,Livshiz V,Mimouni FB,et al.Reducing blood transfusion requirements in preterm infants by a new device:a pilot study[J].Acta Paediatr,2009,98(2):247-250.

[26] 潘健儿.住院早产儿贫血现状与输血治疗[J].中国优生与遗传杂志,2015,23(8):91-92.

[27] 张倩,冯星.早产儿贫血的常见症状及输血治疗[J].中国新生儿科杂志,2012,27(2):120-121.

[28] Strauss RG.How I transfuse red blood cells and platelets to infants with the anemia and thrombocytopenia of prematurity[J].Transfusion,2008,48:209-217.

[29] El-Dib M,Narang S,Lee E,et al.Red blood cell transfusion,feeding and necrotizing enterocolitis in preterm infants[J].J Perinatol,2011,31(3):183-187.

[30] 胡玉莲，夏世文.新生儿ABO溶血病静脉用大剂量丙种球蛋白与坏死性小肠结肠炎的关系[J].中国新生儿科杂志,2012,27(5):316-319.

[31] 付洪涛,晏国娟,杨秀霞.母乳喂养对极低出生体质量儿坏死性小肠结肠炎的影响[J].临床荟萃,2013,28(1):87.

[32] 王子林,景登攀,李萍.新生儿坏死性小肠结肠炎的诊断与治疗[J].中国实用医药,2013,8(30):69-70.

[33] Thompson AM,Bizzarro MJ.Necrotizing enterocolitis in newborns,Pathogenesis,prevention and management[J].Drugs,2008,68(9):1227-1238.

[34]刘淼清,王永飙,李仲荣,等.新生儿坏死性小肠结肠炎的外科处理[J].实用儿科临床杂志,2010,25(11):814-816.

许丽(E-mail: 478150611@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.19.036

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1002-266X(2016)19-0097-03

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