急性冠状动脉综合征梗死相关血管病变斑块组织成分的相关危险因素分析

韩雅君，王海峰，赵平，王燕芳，朱慧，张园，刘健



急性冠状动脉综合征梗死相关血管病变斑块组织成分的相关危险因素分析

韩雅君，王海峰，赵平，王燕芳，朱慧，张园，刘健

摘要

关键词急性冠状动脉综合征；超声检查，介入性；虚拟组织学

作者单位：010017 呼和浩特市，内蒙古自治区人民医院 心内科（韩雅君、王海峰、赵平、王燕芳、朱慧、张园）；北京大学人民医院 心内科（刘健）作者简介：韩雅君 主任医师 博士 主要从事心血管临床研究 Email: junyahan@sina.com 通讯作者：刘健 Email：drjianliu@163.com

Correlative Risk Factor Analysis of Culprit Lesion Plaque Composition in Patients With Acute Coronary Syndrome

HAN Ya-jun, WANG Hai-feng, ZHAO Ping, WANG Yan-fang, ZHU Hui, ZHANG Yuan, LIU Jian.
Department of Cardiology, People's Hospital of Inner Mongolia Autonomous, Hohhot (010017), Inner Mongolia, China
Corresponding Author: LIU Jian, Email: drjianliu@163.com

Abstract

Objective: To evaluate the correlative risk factor of culprit lesion plaque composition in patients with acute coronary syndrome (ACS).

Methods: A total of 55 ACS patients with 55 culprit vessels were divided into 2 groups: Unstable angina group, n=40 and AMI group, n=15. Coronary angiography (CAG) was conducted in all patients, the minimal lumen area and plaque burden at the minimal lumen area and the largest necrotic core were examined. Intravascular ultrasound with virtual histology (IVUS-VH) were performed to calculate the percentages of necrotic core area (NC%), dense calcium (DC%), fibro-fatty area (FF%), fibrous area (FI%) and to calculate the remodeling index. Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), oxidative low density lipoprotein (Ox-LDL) and hypersensitive c-reactive protein (hs-CRP) were also compared between 2 groups.

Results: In AMI group and UAP group, NC% at minimal lumen area were (27.90 ± 9.72) % and (19.41 ± 11.53) %,t= -2.533, P= 0.014; NC% at the largest necrotic core were (39.09 ± 8.82) % and (31.99 ±1 2.35)%, t=-2.032, P=0.047; plasma levels of MMP-9 were (14.63±2.71) µg/L and (12.65±2.72) µg/L, t=-2.411, P =0.019; Ox-LDL were (196.21±25.89) µg/ L and (159.57±33.39) µg/L, t=-3.832, P =0.001; hs-CRP were (1.57±1.93) mg/L and (0.31±0.33) mg/L, t=-2.514, P =0.024 respectively. Plaque composition was not related to plasma levels of MMP-9, Ox-LDL and hs-CRP. In the largest necrotic core of cruprit lesion and the minimal lumen area, MLA were (5.25±2.15) mm2and (3.45±1.07) mm2, t=-6.348, P=0.001; NC% were (33.93±11.85) % and (21.73±11.62) %, t=-8.752, P =0.001 respectively.

Conclusion: ①Among ACS patients, AMI patients had the larger necrotic core area at cruprit lesion and higher MMP-9, Ox-LDL and hs-CRP. ②There was no largest necrotic core composition at the minimal lumen area in the same cruprit lesion. ③Plaque composition was not related to MMP-9, Ox-LDL and hs-CRP.

Key words Acute coronary syndrome; Ultrasonography, interventional; Virtual histology

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:45.)

急性冠状动脉综合征（ACS）主要是因冠状动脉斑块破裂、侵蚀引起血栓使冠状动脉管腔完全或部分闭塞。多年来人们一直致力于冠状动脉病变的研究，探索导致斑块破裂的原因以及冠状动脉斑块的易损性。血管内超声-虚拟组织成像（IVUS-VH）利用反向散射信号分析斑块成分，使对冠状动脉斑块的深入研究成为可能。本研究对55例ACS患者行冠状动脉造影的同时进行IVUS-VH检查，分析梗死相关血管病变（罪犯病变）斑块组织成分的相关危险因素，为深入研究ACS的危险因素提供理论数据。

1　资料与方法

一般资料：入选2012-01至2014-12期间在我院进行冠状动脉造影同时罪犯血管病变可以通过IVUS导管进行IVUS-VH检查的ACS患者55例，其中男性43例，女性 12 例；平均年龄（60.58±9.05）岁；合并高血压29例，糖尿病5例，吸烟史32例。55例患者根据诊断不同分为不稳定性心绞痛组（UAP组）40例，急性心肌梗死组（AMI组）15例。

冠状动脉造影： 应用飞利浦FD20数字减影血管造影机进行选择性冠状动脉造影，经桡动脉5F共用导管造影。采集影像速度12.5帧/秒。影像资料与临床资料结合判断罪犯血管后，进行IVUS-VH检查，排除不能通过IVUS导管患者。共入选55例患者，冠状动脉造影显示单支病变32例，双支病变16例，三支病变7例；罪犯血管前降支36支，回旋支5支，右冠状动脉14支，共计55支。

IVUS检查：应用Eagle Eye®血管内超声仪（Volcano，美国）进行检查，3.2 F相控阵IVUS导管（频率20 MHz）通过导丝到达罪犯病变远端，导管进入前冠状动脉内注射硝酸甘油100～200 µg，以1.0 mm/s或手动进行回撤，记录IVUS-VH影像。

IVUS-VH分析斑块组织成分：包括坏死核组织（NC）、致密钙化组织（DC）、纤维脂肪组织（FF）、纤维组织（FI）4种。

IVUS和IVUS-VH分析：分别由两位有经验的医师分析：最小管腔面积处和病变最大坏死核处的最小管腔面积、最小管腔直径、斑块负荷、NC面积百分比（NC%）、DC面积百分比（DC%）、FF面积百分比（FF%）、FI面积百分比（FI%）。分析近段参考血管、远端参考血管、最小管腔面积处的外弹力膜横截面积（EEM-CSA），结果见图1。取两位医师所测均值作为最终数据记录。重构指数=最小管腔面积处EEM-CSA/0.5×[近段参考血管（EEMCSA）+远端参考血管（EEM-CSA）]，≤0.95为负性重构。

病变定位：手工定位记录病变段的近段、远段参考血管处、最小管腔面积处，根据IVUS自动测量的组织成分寻找最大坏死核处，自动测量4个部位的最小管腔面积、最小管腔直径、斑块负荷、NC%、DC%、FF%、FI%。

金属基质蛋白酶-9（MMP-9）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）检测：拟行IVUS检查前抽取动脉血6 ml，3000 转离心10 min，分离血清，-40℃冰箱冻存。酶联免疫吸附（ELISA）法检测血清MMP-9、 ox-LDL和 hs-CRP水平。

统计学方法：数据应用均数±标准差表示，计量资料两组样本比较采用独立样本t检验和配对t检验，相关分析采用Spearman相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

图1　血管内超声-虚拟组织学图像分析示意图

2　结果

两组患者最小管腔面积处、最大坏死核处斑块组织成分百分比比较（表1）：最小管腔面积处和最大坏死核处的NC%在AMI组均高于UAP组，两组比较差异均有统计学意义（P均<0.05）。而最小管腔面积处和最大坏死核处的DC%、FF%、FI%两组比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。

最小管腔面积处和最大坏死核处的斑块组织成分与临床危险因素的相关分析：临床危险因素包括性别、年龄、吸烟、糖尿病、高血压、临床诊断、血脂水平。相关分析表明最小管腔面积处的4种斑块组织成分百分比与性别、年龄、吸烟、糖尿病、高血压、血脂水平无明显相关，但与临床诊断相关（NC%：r=0.356，P=0.08；DC%：r=0.320，P=0.017； FF%：r=-0.258，P=0.057；FI%：r=-0.199，P=0.145）。

两组患者MMP-9、ox-LDL、hs-CRP比较(表2）： AMI组的MMP-9、ox-LDL、hs-CRP均明显高于UAP组，两组比较差异均有统计学意义（P均<0.05）。

最小管腔面积处和最大坏死核处的斑块组织成分与MMP-9、ox-LDL、hs-CRP相关分析（表3）： 最小管腔面积处和最大坏死核处的斑块组织成分与hs-CRP、MMP-9、ox-LDL均不相关。进一步分析显示，MMP-9与ox-LDL呈明显正相关（r=0.749，P=0.000）。

斑块组织成分与病变特征的相关分析:病变特征包括最小管腔面积、斑块负荷、重构指数。分析表明罪犯病变内的斑块成分与病变的最小管腔面积、斑块成分、重构指数不相关。但进一步分析表明，正性重构病变斑块负荷为（77.89±7.86）%，高于负性重构病变的斑块负荷（71.45±9.44）%，两者比较差异有统计学意义（t=2.524，P=0.015）。

罪犯病变最小管腔面积处和最大坏死核处的最小管腔面积、斑块负荷及斑块组织成分比较(表4）：罪犯病变最大坏死核处比最小管腔面积处的最小管腔面积大，斑块负荷低，NC%高、FF%和FI%低，差异均有统计学意义（P=0.001）。提示最大坏死核处不一定是血管最狭窄处，血管最狭窄处的坏死核面积不一定最大。

表1　两组患者最小管腔面积处、最大坏死核处4种斑块组织成分百分比比较（%，±s）

表1　两组患者最小管腔面积处、最大坏死核处4种斑块组织成分百分比比较（%，±s）

项目　　不稳定性心绞痛组( n = 4 0)急性心肌梗死组( n = 1 5) 　t值　P值最小管腔面积处坏死核组织　1 9 . 4 1 ± 1 1 . 5 3 　 2 7 . 9 0 ± 9 . 7 2 　 -2 . 5 3 3 　 0 . 0 1 4致密钙化组织　7 . 6 8 ± 1 5 . 9 7 　 1 1 . 3 1 ± 1 4 . 4 4 　 -0 . 7 7 1 　 0 . 4 9 6纤维脂肪组织　5 6 . 7 4 ± 1 7 . 2 2 　 5 0 . 5 5 ± 1 3 . 8 8 　 1 . 2 4 5 　 0 . 2 1 9纤维组织　1 4 . 8 9 ± 1 0 . 6 1 　 1 0 . 2 2 ± 6 . 5 8 　 1 . 5 9 2 　 0 . 1 1 7最大坏死核处坏死核组织　3 1 . 9 9 ± 1 2 . 3 5 　 3 9 . 0 9 ± 8 . 8 2 　 -2 . 0 3 2 　 0 . 0 4 7致密钙化组织　1 0 . 2 6 ± 9 . 9 1 　1 2 . 0 0 ± 7 . 8 3 　 -0 . 6 1 1 　 0 . 5 4 4纤维脂肪组织　4 8 . 1 8 ± 1 5 . 9 8 　 4 3 . 4 7 ± 1 0 . 8 0 　 1 . 0 5 2 　 0 . 2 9 8纤维组织　7 . 4 3 ± 6 . 6 6 　5 . 4 0 ± 4 . 6 6 　 1 . 0 8 3 　 0 . 2 8 4

表2　两组患者血清金属基质蛋白酶-9、氧化低密度脂蛋白、超敏C反应蛋白比较（±s）

表2　两组患者血清金属基质蛋白酶-9、氧化低密度脂蛋白、超敏C反应蛋白比较（±s）

项目　　不稳定性心绞痛组( n = 4 0)急性心肌梗死组( n = 1 5) 　t值　P值血清金属基质蛋白酶-9 ( μ g / L ) 1 2 . 6 5 ± 2 . 7 2 　 1 4 . 6 3 ± 2 . 7 1 　 -2 . 4 1 1 　 0 . 0 1 9氧化低密度脂蛋白 ( μ g / L) 　1 5 9 . 5 7 ± 3 3 . 3 9 　 1 9 6 . 2 1 ± 2 5 . 8 9 　 -3 . 8 3 2 　 0 . 0 0 1超敏C反应蛋白 ( m g / L) 　 0 . 3 1 ± 0 . 3 3 　 1 . 5 7 ± 1 . 9 3 　 -2 . 5 1 4 　 0 . 0 2 4

表3　最小管腔面积处和最大坏死核处的斑块组织成分与血清金属基质蛋白酶-9、氧化低密度脂蛋白、超敏C反应蛋白相关分析

表4 罪犯病变最小管腔面积处和最大坏死核处的最小管腔面积、斑块负荷及斑块组织成分比较（%，±s）

项目　罪犯病变最小管腔面积处罪犯病变最大坏死核处　 t值　P值最小管腔面积 (mm2)　 3.45±1.07　 5.25±2.15　 -6.348 0.001斑块负荷　73.91±9.63　 63.92±9.64　 7.244　 0.001坏死核心组织　21.73±11.62　 33.93±11.85 -8.752 0.001致密钙化组织　8.66±15.53　 10.73±9.35　 -1.129 0.264纤维脂肪组织　55.05±16.49　 46.89±14.80　 4.623　 0.001纤维组织　13.62±9.85　 6.88±6.20　 5.605　 0.001

3　讨论

IVUS-VH斑块分类根据2000年Kolodgie等[1]提出的组织学分类系统发展而来，它将冠状动脉病变分为内膜增厚、病理性内膜增厚、纤维粥样硬化斑块、纤维钙化和薄帽纤维粥样硬化斑块（TCFA）。TCFA是典型易损斑块，IVUS-VH将血管面积狭窄率>40%处的坏死核组织>10%并且邻近管腔面的斑块定义为TCFA[2]。自IVUS-VH应用于临床以来，许多研究进行了ACS斑块成分相关研究，如斑块组织成分与不良心血管事件的相关研究、斑块组织成分和血清生物标志物相关研究、斑块成分和冠状动脉解剖病变特点相关研究、IVUS-VH斑块成分和冠状动脉微循环相关研究、斑块组织成分和冠心病危险因素相关研究、斑块组织成分和冠状动脉微循环相关研究以及药物对斑块的影响等，明确的结论是易损斑块与不良心血管事件相关，PROSPECT研究是目前评价冠状动脉病变与不良心血管事件的最重要研究[3]。而其他关于斑块组织成分的研究都不足以得出明确的结论，可以提供临床研究的方向，ATHEROREMO-IVUS研究对多种血清生物标志物与斑块组织成分进行相关分析，包括血管性血友病因子（vWF）[4]、抗胰蛋白酶、巨球蛋白、补体C3、铁蛋白、结合珠蛋白、纤溶酶原激活剂抑制剂-1[5]、hs-CRP[6]、肿瘤坏死因子-α, 肿瘤坏死因子-β, 肿瘤坏死因子受体2, 干扰素-γ, 白细胞介素-6, 白细胞介素-8, 白细胞介素-10、白细胞介素-18[7]、单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎症蛋白-1α、巨噬细胞炎症蛋白-1β和正常T细胞表达分泌的活性调节蛋白等[8]，均未发现斑块组织成分与哪种血清标志物明确相关。郑婕舒等[9]利用IVUS-VH对60例ACS患者斑块组织成分进行分析，同时检查血清内脂素浓度，发现血清内脂素浓度与罪犯血管病变不稳定成分坏死核心体积和纤维脂质体积呈正相关。评估他汀类药物对斑块影响的相关研究也发现，他汀类药物对斑块组织成分影响不大[10，11]。金至赓等[12]利用IVUS-VH对生物可降解药物洗脱支架术后的ACS患者21例和药物洗脱支架术后ACS患者21例进行随访，行IVUS-VH检查，评价斑块组织成分变化，发现生物可降解药物洗脱支架术后患者病变段临近管腔坏死核成分明显低于药物洗脱支架术后患者，提示前者可能斑块更趋于稳定，尽管研究众多，仍然缺乏大规模随机对照研究，因此对于斑块组织成分的研究依然面临挑战。

本研究中55例ACS患者罪犯病变的斑块组织成分中坏死核成分均大于30%，而AMI患者和UAP患者的坏死核成分还存在差异，AMI的NC%更大于UAP患者，进一步证实AMI患者斑块的不稳定性。当血管内皮功能受损时，低密度脂蛋白胆固醇进入内皮下，被氧自由基攻击修饰，形成ox-LDL，同时ox-LDL和炎症因子趋化单核细胞进入内皮下激活为巨噬细胞，巨噬细胞大量吞噬ox-LDL,形成泡沫细胞，泡沫细胞堆积演变成脂核，动脉粥样硬化斑块由此形成。从而奠定了ox-LDL在动脉粥样硬化病变发生的中心地位[13]。另外，升高的ox-LDL在斑块由稳定向易损、不稳定的转变中发挥作用[14]。MMP属于多结构域的锌依赖内肽酶家族，此类酶能够增加各种蛋白质和细胞外基质粘蛋白的核心蛋白成分的降解。MMP是影响斑块稳定性的关键生物酶。 正常动脉壁组织中只含有少量MMP - 2, 而在动脉粥样硬化斑块中MMP-2、MMP - 9表达明显增加。不仅病变局部MMP-9表达增加，动脉粥样硬化局部和ACS患者循环血液中MMP水平均显著增加, 且增加程度与病变严重程度呈正相关[15]。本研究中55例患者的斑块组织成分与MMP-9、ox-LDL和hs-CRP无关，正如ATHEROREMO-IVUS研究一样并未发现斑块组织成分与血清生物标志物相关，血清学表达反映出全身系统反应，而易损斑块的局部反应难以从血清学中表现，但是在AMI和UAP患者中MMP-9、ox-LDL和hs-CRP存在差异。在罪犯病变处最小管腔面积处斑块负荷最大，但是此处并不具有最大的坏死核，即最小管腔面积处并不一定是罪犯病变的最不稳定处，这样对临床进行冠状动脉介入治疗提出挑战，介入治疗解决冠状动脉狭窄的同时是否要同时解决不稳定病变。PROSPECT研究发现非罪犯血管也存在易损斑块，其中斑块的不稳定性与预后相关，对待不稳定斑块而狭窄不明显的血管治疗采取积极介入治疗还是更加强化的药物治疗或其他治疗仍需要进一步深入研究。总之，在ACS患者中，AMI患者较UAP患者的罪犯病变坏死核组织成分面积大，血清MMP-9、ox-LDL和hs-CRP水平高；在同一罪犯病变中最小管腔面积处并不具有最大坏死核组织；血清MMP-9、ox-LDL和hs-CRP水平与斑块组织成分无关。

参考文献

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（编辑：梅平）

冠心病研究

收稿日期:（ 2015-07-17）

中图分类号：R541

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）01-0045-05

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.01.010

基金项目：内蒙古自治区自然科学基金(2012MS1199）

目的：评价急性冠状动脉综合征（ACS）患者梗死相关血管病变（罪犯病变）斑块组织成分的相关危险因素。

方法：对55例ACS患者行冠状动脉造影（55支罪犯血管）同时进行血管内超声虚拟组织成像（IVUS-VH）检查，根据诊断不同分为不稳定性心绞痛组（UAP组）40例，急性心肌梗死组（AMI组）15例。分析最小管腔面积处和病变最大坏死核处的最小管腔面积、斑块负荷，IVUS-VH分析坏死核面积百分比（NC%）、致密钙化面积百分比（DC%）、纤维脂肪组织面积百分比（FF%）、纤维组织面积百分比（FI%），计算重构指数。酶联免疫吸附（ELISA）法检测血清金属基质蛋白酶-9（MMP-9）、 氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）和超敏C反应蛋白（ hs-CRP）水平。

结果：AMI组和UAP组最小管腔面积处的NC%分别为（27.90±9.72）%和（19.41±11.53）%（t=-2.533，P=0.014）；最大坏死核处的NC%分别为（39.09±8.82）%和（31.99±12.35）%（t=-2.032，P=0.047）；两组比较差异均有统计学意义。AMI组和UAP组的MMP-9水平分别为（14.63±2.71）µg/L和（12.65±2.72） µg/L（t=-2.411，P=0.019）；ox-LDL水平分别为（196.21±25.89） µg/L和（159.57±33.39） µg/L（t=-3.832，P=0.001）；hs-CRP水平分别为（1.57±1.93） mg/L和（0.31±0.33） mg/L（t=-2.514，P=0.024）；两组比较差异均有统计学意义。斑块组织成分与MMP-9、ox-LDL、hs-CRP水平不相关。罪犯病变最大坏死核处和最小管腔面积处的最小管腔面积分别为（5.25±2.15）mm2和（3.45±1.07） mm2（t=-6.348，P=0.001）；NC%分别为（33.93±11.85）%和（21.73±11.62）%（t=-8.752，P=0.001），两者比较差异均有统计学意义。

结论：（1） 在ACS患者中，AMI患者较UAP患者的罪犯病变坏死核组织成分面积大，血清MMP-9、ox-LDL和hs-CRP水平高。（2） 在同一罪犯病变中最小管腔面积处并不具有最大坏死核组织。 （3） 血清MMP-9、ox-LDL和hs-CRP水平与斑块组织成分无关。