脓毒症患者血浆可溶性晚期糖基化终末产物受体水平与心功能的关系

张娈娈,王奇坤,陈德,周荣



脓毒症患者血浆可溶性晚期糖基化终末产物受体水平与心功能的关系

张娈娈,王奇坤,陈德,周荣

摘要

关键词脓毒症；利钠肽，脑；心脏功能试验；糖基化终产物，高级

作者单位：730000，甘肃省兰州市，兰州大学第一医院 急诊科

Relationship Between Plasma Levels of Soluble Receptor of Advanced Glycosylation End Products and Cardiac Function in Patients With Sepsis

ZHANG Luan-luan, WANG Qi-qun, CHEN De, ZHOU Rong.
Department of Emergency, First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou (730000), Gansu, China
Corresponding Author: ZHOU Rong, Email: zhourong99@163.com

Abstract

Objective: To explore the relationship between plasma levels of soluble receptor of advanced glycation end products (sRAGE), brain natriuretic peptide (BNP) and cardiac function in patients with sepsis.

Methods: A total of 83 sepsis patients treated in our hospital from 2014-01 to 2015-06 were studied. Plasma levels of sRAGE, BNP were examined at 24 h after admission and they were evaluated by APACHEII scores. According to BNP levels, the patients were divided into 2 groups: Normal cardiac function group, the patients with BNP<500 pg/ml, n=32 and Cardiac dysfunction group, the patients with BNP ≥ 500 pg/ml, n=51. The cardiac function as stroke volume (SV), LVEF, minute volume, E/A were examined by echocardiography. The above indexes were analyzed and compared between 2 groups, the relationship between plasma levels of sRAGE and the occurrence of sepsis was assessed by Logistic regression analysis.

Results: Compared with Normal cardiac function group, the patients in Cardiac dysfunction group presented decreased SV, LVEF, minute volume and E/A; increased APACHEII scores and sRAGE, all P<0.01. Plasma levels of sRAGE in sepsis patients were positively related to BNP (r=0.90, P<0.05) and APACHEII scores (r=0.85, P<0.05). Logistic regression analysis indicated that plasma levels of sRAGE (OR=1.019, 95% CI 1.004-1.035, P<0.05) was independently related to cardiac function in patients with sepsis.

Conclusion: Plasma levels of sRAGE were independently related to cardiac function in patients with sepsis.

Key words Sepsis; Natriuretic peptide, brain; Heart function tests; Glycosylation end product, advenced

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:73.)

脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS），为重症监护病房（ICU）常见疾病之一，占ICU疾病种类的10%[1]，其死亡率占发达国家总死亡率的9%，成为死亡率仅次于心脏疾病与癌症后排名第三的疾病[2]。脓毒症所致心肌损伤（SIMD）在脓毒症早期即可出现，心脏为脓毒症易损靶器官之一[3]。Landesberg等[4]考虑从血液的炎症因子找出SIMD的发生机制，但结果并未找到与脓毒症患者心功能障碍密切相关的炎症因子。可溶性晚期糖基化终末产物受体（sRAGE）是晚期糖基化终末产物受体（RAGE）的内源分泌型，缺乏胞内段和膜镶嵌区，通过与配体竞争性结合，从而减少促炎、促凝和生物氧化应激反应的作用，并且可以通过阻碍血管通透性增加和氧化应激反应，对机体的多种病理状态具有保护作用[5]。现已有大量研究表明sRAGE参与炎症反应同时亦涉及心功能诊断及预后[6，7]，但对于血浆sRAGE水平与脓毒症患者心功能的关系研究较少且具有争议性。APACHEⅡ评分为目前大量研究表明与重症患者病情严重程度密切相关、在ICU使用颇广的评分系统之一[8，9]。本研究对2014-01 至2015-03收治于我院ICU的83例脓毒症患者的sRAGE、B型利钠肽（BNP）水平、APACHEⅡ评分及每搏输出量、左心室射血分数（LVEF）、每分输出量和舒张早期血流峰速度/舒张晚期血流峰速度（E/A）比值进行分析，探讨血浆sRAGE水平与脓毒症患者心功能的关系。

1　资料与方法

资料：选取2014-01至2015-06收治于我院ICU的脓毒症患者90例，纳入标准：患者近期有感染或高度可疑感染病史且入住ICU前4 h内临床指标符合以下各项中的两项或两项以上者即可诊断为脓毒症：（1）体温>38℃或<36℃；（2）呼吸频率>20次/min（或动脉血二氧化碳分压<32 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）或机械通气；（4）外周血白细胞计数>12×109/L或4×109/L，或未成熟粒细胞>10%。90例患者中外科创伤合并感染9例、肺部感染44例、重症胰腺炎8例、消化道穿孔6例、导管源性感染理，计量资料结果采用均数±标准差（±s）的形式表示，比较两组独立配对资料样本采用t检验，计数资料采取卡方检验，采用Pearson相关性检验分析判断血浆sRAGE水平与BNP水平、APACHEⅡ评分之间的相关性和血浆BNP水平与每搏输出量、LVEF、每分输出量、E/A比值各数值之间的相关性，以二元Logistic回归分析探讨血浆sRAGE水平与脓毒症患者心功能的关系。P<0.05为差异有统计学意义。8例、泌尿系统感染6例、血液系统疾病合并感染4例、肝硬化5例。90例患者均依照《2012年严重脓毒症与脓毒症休克治疗国际指南》进行治疗。排除标准：（1） 年龄<18岁；（2）既往有高血压、冠心病、心脏器质性病变、肺栓塞、慢性肾功能障碍、慢性心力衰竭、长期服用激素和行器官移植患者；（3）近期（7 d）出现各种原因引起心肌损伤标志物升高患者；（4）入住ICU后24 h内死亡、出院或临床资料不完整患者。90例患者中有3例患者入院后24 h内死亡，4例患者临床资料不完整，最终纳入研究83例脓毒症患者中，男49例，女34例，年龄22～80岁，平均年龄（59.1±17.2）岁。

sRAGE的测定：抽取患者入院后24 h内空腹静脉血3 ml，置入含肝素抗凝剂的真空抗凝管中混匀抗凝，30 min内1 000 r离心15 min，取上清液即可作为检测标本。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）定量检测血清中的sRAGE，酶联试剂盒购自上海高创化学科技有限公司。

BNP的测定及分组：BNP测定采用Biosite公司的BNP-TRIAGE快速定量床旁检测患者入院24 h内血浆BNP值。根据BNP水平，将脓毒症患者分为心功能正常组：BNP<500 pg/ml（n=32)，心功能障碍组：BNP≥500 pg/ml（n=51)。

心功能的测定：采用德国西门子公司脉冲多普勒超声心动图测得二尖瓣口舒张期流速E/A比值，M型超声心动图测得左心室舒张末期容积（Vd）、收缩末期容积（Vs），得出每搏输出量=Vd-Vs，每分输出量=每搏输出量×心率，LVEF=(Vd-Vs)/ Vd。上述测定过程及步骤均严格按照产品说明书进行。

统计学方法：采用SPSS22.0软件进行数据处

2　结果

两组患者临床资料的比较（表1）： 两组患者性别比例（χ2=0.787；P>0.05）、年龄、体重指数差异均无统计学意义（P>0.05）；与心功能正常组比较，心功能障碍组超声心动图四项指标均降低，APACHEⅡ评分及sRAGE则升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。

表1　两组患者临床资料的比较（?±s）

sRAGE水平、BNP水平及APACHEⅡ评分之间的相关性分析：患者sRAGE水平与BNP水平、APACHEⅡ评分均呈正相关（r=0.90 ，P<0.05；r=0.85，P<0.05）； BNP水平与APACHEⅡ评分呈正相关（r=0.76，P<0.05）；每搏输出量（r=-0.66，P<0.05）、LVEF（r=-0.74，P<0.05）、每分输出量（r=-0.68，P<0.05）、E/A比值（r=-0.65，P<0.05）与BNP水平呈负相关。

二元Logistic回归分析（表2）：BNP取500 pg/ml为切点，以心功能是否正常为因变量，sRAGE为自变量，并调整年龄、体重指数、性别、APACHEⅡ评分及相关超声心动图指标进行二元Logistic回归分析示：血浆sRAGE水平与脓毒症心功能有显著的正关联[比值比（OR）=1.019，95%可信区间（CI）:1.004～1.035，P<0.05）]。

表2　以B型利钠肽为因变量的二项Logistic回归分析结果

3　讨论

脓毒症即脓毒血症，现已成为威胁人类健康的大问题，其发生发展机制仍未完全明确，为ICU最常见且死亡率较高的疾病[10]。SIMD为公认的脓毒症常见的器官损伤，Marton等[11]通过脓毒症小鼠模型发现血浆炎性细胞因子的增加可促进脓毒症小鼠心肌损伤。Waisbren等[12]首先报道脓毒症可导致以收缩功能障碍为主的心肌抑制。近年来研究发现，SIMD在脓毒症患者中发生率超过40%，且导致脓毒症患者死亡率高达70%[13]，因此对于脓毒症患者心肌损伤生物标志物的合理选择对脓毒症患者的早期诊断及预后的评估具有重大的意义。

RAGE是多配体的细胞表面免疫球蛋白超家族受体成员，通过与多配体结合参与机体炎症及免疫反应，是SIMD的重要危险因素[14]，而sRAGE可拮抗RAGE与多种配体的结合而对机体产生保护作用。Zhou等[15]通过对40例SD大鼠SIMD的研究发现，降低血浆促炎因子水平可减少SIMD的发生。Hamasaki等[7]研究发现，sRAGE水平的增加与脓毒症严重程度相关，表明sRAGE水平可作为脓毒症的新发生物标志物。同时Prasad等[6]研究发现，冠心病患者血浆sRAGE水平与对照组相比差异具有统计学意义，表明sRAGE可考虑作为心血管疾病的生物学指标。本研究纳入BNP作为脓毒症患者心功能障碍的界定指标虽有一定局限性，但作为脓毒症患者预测心功能及判断预后的指标已得到公认。有研究发现，BNP可作为预测脓毒症严重程度及判断预后的指标；同时BNP可用来评估脓毒症患者经治疗后心功能改善情况；早前巫雪飞等[16]研究结果表明，脓毒症患者BNP水平与患者心功能状况具有密切相关性。超声心动图为常用无创检测心功能方法，每搏输出量、每分输出量、LVEF、E/A比值均为常用心血管功能指标，其中LVEF为反映左心室收缩功能的常用指标，具有很重要的临床指导价值[17]，而E/A比值多用来评价左心室舒张功能，但其具有一定的局限性。

本研究所纳入患者年龄、性别、体重在两组间无明显差别（P>0.05），结果显示APACHEⅡ评分、sRAGE、每搏输出量、LVEF、每分输出量和E/A比值在脓毒症患者心功能正常组与心功能障碍组间均有显著性差异，说明上述指标均与脓毒症患者心功能相关。在相关性分析中，血浆sRAGE水平与APACHEⅡ评分呈正相关（r=0.85，P<0.05），表明血浆sRAGE作为生物大分子，与反映脓毒症患者病情严重的指标具有相关性。分析其原因为炎症时RAGE通过RAGE-配体轴产生的炎性细胞因子，主要通道为直接作用于配体-RAGE-MAPK- NF-κB -促炎因子形成正反馈调节环，导致RAGE生成进一步增加，增多的RAGE通过RAGE pre-mRNA基因剪接及金属蛋白酶的水解使血浆sRAGE生成增多，以防御性阻止RAGE-配体轴对细胞产生损伤。故血浆sRAGE水平与体内炎症程度具有相关性。血浆sRAGE水平与血浆BNP水平存在明显正相关（r=0.90，P<0.05），而每搏输出量、LVEF、每分输出量和E/A比值及APACHEⅡ评分与BNP水平相关系数分别为（r=-0.66，P<0.05；r=-0.74，P<0.05；r=-0.68，P<0.05；r=-0.65，P<0.05；r=0.76，P<0.05），表明血浆sRAGE水平较超声心动图指标及APACHEⅡ评分与脓毒症患者心功能具有更好的相关性，考虑原因可能为：一方面脓毒症早期心脏一定的代偿功能使心脏器质性病变并不明显，另一方面目前超声心动图多用于左心室收缩功能的评价，而对心脏舒张功能的诊断灵敏性并不高，且部分患者出现的心脏节律紊乱等因素均可影响其诊断，而APACHEⅡ评分作为脓毒症严重程度密切相关的指标，患者年龄、血浆渗透压、血乳酸等多项指标，可影响其对于脓毒症患者心功能的反映。最后在以BNP为因变量的二元Logistic回归分析中得出血浆sRAGE相关回归系数为0.019（95%CI），P<0.01，表明血浆sRAGE水平与脓毒症患者心功能指标具有独立相关性。而LVEF作为评价左心室收缩功能最常用的无创指标，回归系数为-2.811，P>0.05，看似相悖，考虑其原因：一方面在二元Logistic回归分析中，由于各参数间共线性相互影响，水平显著增高的变量可能降低显著性次于其的变量的显著性，从而最终显示显著性最高的变量，而未表现出其与脓毒症患者心功能指标的独立相关性，且前面相关性可知其与BNP相关性仍显著；另一方面可能为所选择标本量少、疾病种类多、随机性较大、参考指标的局限性及脓毒症早期表现为心肌受损和低灌注，多表现为高排低阻型心力衰竭，因此其收缩功能损伤表现并不完全。综上所述，并不能以此说明其对脓毒症早期心功能障碍无判断意义。

综上所述，血浆sRAGE水平与脓毒症患者心功能具有独立的关联，或可为进一步研究脓毒症早期心功能的诊断指明新方向，方便临床医师尽早采取合适的治疗方案，降低患者死亡率。本研究的不足之处在于，一方面由于患者年龄、性别、炎症、肾功能损伤等均可影响脓毒症患者BNP测定，使BNP作为诊断和检测脓毒症患者心功能的绝对指标仍存在一定缺陷，另一方面由于本研究为小样本分析，且未能对患者进行动态追踪分析，这决定了本研究结果具有一定局限性，同时未能对血浆sRAGE水平联合BNP水平对脓毒症心功能的诊断加以研究，有待进一步完善。

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（编辑：曹洪红）

基础与实验研究

收稿日期:（ 2015-08-17）

中图分类号：R541

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）01-0073-04

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016. 01.016

作者简介：张娈娈 住院医师 硕士研究生 主要从事脓毒症急诊医学研究 Email：1044190637@qq.com 通讯作者：周荣 Email： zhourong99@163.com

目的：通过监测脓毒症患者血浆可溶性晚期糖基化终末产物受体（sRAGE）、B型利钠肽（BNP）水平的关系，探讨血浆sRAGE水平与脓毒症患者心功能的关系。

方法：选择2014-01至2015-06就诊于兰州大学第一医院的脓毒症患者83例。测定患者人院后24 h内血浆sRAGE 、BNP水平 ，进行APACHEⅡ评分，同时通过彩色多普勒超声心动图进行心功能测定，记录每搏输出量、左心室射血分数（LVEF）、每分输出量和舒张早期血流峰速度/舒张晚期血流峰速度（E/A）比值四项指标。按照BNP水平，将83例患者分组：BNP<500 pg/ml为心功能正常组（n=32），BNP≥500 pg/ml为心功能障碍组（n=51）,比较两组血浆sRAGE水平及每搏输出量、LVEF、每分输出量、E/A比值及APACHEⅡ评分，并进行相关性分析，采用二元Logistic回归分析血浆sRAGE水平与脓毒症患者心功能的关系。

结果：与心功能正常组比较：心功能障碍组心脏超声心动图四项指标均降低，APACHEⅡ评分及sRAGE则升高，差异均有显著统计学意义（P<0.01）。脓毒症患者sRAGE水平与BNP水平（r=0.90，P<0.05）、APACHEⅡ评分（r=0.85，P<0.05）均呈显著正相关。二元Logistic回归分析显示，sRAGE水平[比值比(OR）=1.019，95%可信区间（CI）:1.004～1.035，P<0.05）]与脓毒症患者心功能有独立的相关性。

结论：血浆sRAGE水平与脓毒症患者的心功能有独立的关联。