维持性血液透析患者铁剂的合理使用

夏菊花，王 莉

(1.遵义医学院，贵州 遵义 563000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院肾脏内科暨肾脏病研究所，四川 成都 610072)

维持性血液透析患者铁剂的合理使用

夏菊花1，2，王 莉2

(1.遵义医学院，贵州 遵义 563000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院肾脏内科暨肾脏病研究所，四川 成都 610072)

肾性贫血是维持性血液透析患者的常见并发症，可导致严重的不良后果。这些患者多存在相对或绝对铁缺乏。铁剂补充是肾性贫血治疗过程中最常用的药物之一。但是铁剂补充可能存在一些问题，包括铁的靶目标，用法，以及可能带来的并发症问题。需要合理补充铁剂，才可能取得更好的临床效益。

维持性血液透析；肾性贫血；铁

贫血是维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者最为常见的并发症之一。一般而言，造成MHD贫血的因素主要有急慢性失血、透析不完全、继发性甲状旁腺功能亢进、铁及维生素缺乏和促红细胞生成素缺乏等。在这其中，铁元素的缺失和促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)的缺乏是最为主要的因素。尽管近年EPO的广泛使用使部分肾性贫血患者的贫血得到很大改善，但对于铁剂的正确使用仍然认识不足，致使贫血患者的症状得不到治疗改善，因此可以认为相对性缺铁是MHD患者的主要问题，严重影响了EPO的疗效，如何正确使用铁剂是肾性贫血治疗的关键环节之一，本文对肾性贫血患者铁剂治疗相关问题做一综述。

1 MHD患者铁异常和评估方法

1.1 MHD患者铁的异常情况 维持性血液透析患者铁缺乏的因素主要包括以下方面:①MHD患者胃肠功能不全，铁元素的吸收不良；②检验抽血、破膜失血、透析器凝血、患者长期透析出血都是造成该结果的原因；③抗凝剂的使用使胃肠道出血的风险也增加，造成了铁质的流失，④机体造血功能增加，使用促红细胞生成素，铁需求量增高，患者相对铁缺乏。⑤微炎症状态维持性血液透析患者有40%～60%存在炎症状态，炎症刺激铁调素的分泌，上调铁调素的表达，进而封存网状内皮细胞的铁，阻断肠上皮细胞对铁的吸收，增加血液中的非转铁蛋白结合铁和游离铁，降低血清铁。因此，对MHD患者而言，常常存在铁的绝对和相对不足，需要进行适当的铁补充。但是要正确适量补充铁剂就必须先评估机体铁状态。

1.2 评估机体铁状态的检测指标

1.2.1 铁储存状态指标 骨髓铁检查是检测铁储存状态的金指标，但是由于它操作的复杂性和对患者的创伤性，这很难应用于治疗肾性贫血的临床监测[1]。血清铁蛋白作为监测体内储存铁的指标，主要监测内皮网状系统内储存的铁。但血清铁蛋白是急性时相反应蛋白之一，炎症因子会干扰合成和清除铁蛋白，从而增加无关铁状态的血清铁蛋白。所以判断铁储存状态时需排除患者是否合并炎症。2012年KDIGO推荐使用血清铁蛋白作为铁储存状态指标[2]。

1.2.2 铁利用状态指标 在当前的贫血性程度检测中，作为检测指标的有:①转铁蛋白饱和度(TSAT):该指标由于结果重现性不佳，日均值差异大，都是因为血清转铁蛋白浓度不稳定所导致的，过往的研究表明，该数值一般维持在17%～70%[3]。因此在检验的实践中，需要结合多次检测的数据进行分析。②网织红细胞血红蛋白容量(CHr):CHr能很好的反应近期骨髓中用于生成红细胞的铁含量，且它较TSAT稳定和精确，重复性较好，因此被作为铁指示剂用于临床指标[1]，但网织红细胞存在的周期不长，大概为24小时左右，所以CHr检测的结果仅能代表短时间内铁的利用信息。③低血红蛋白红细胞百分比(PHRC):当它测试红细胞中血红蛋白浓度时，需要考虑到血红蛋白的绝对量以及红细胞的大小。如果血样标本存储时间超过4小时，红细胞体积就会膨胀，检测结果显示，假阳性概率增上升。由于其特异性、灵敏度和稳定性都较佳，若标本存储时间问题解决，它将广泛运用为铁利用状态指标。④血清转铁蛋白受体(sTfR):它的原理是当铁缺乏和(或者)使用促红素和增加红细胞活性时，骨髓中的红细胞将增加膜转铁蛋白受体，其中一些受体脱落于循环中，这样就能检测到。它的优点是检测结果不受炎症因子的影响，但有研究发现它的精确性较低，这是它没用广泛使用的原因。2012年KDIGO推荐使用TSAT作为铁利用状态监测指标。

2 MHD患者铁的目标值变迁

大量研究表明，铁缺乏补足后能显著提高基因重组人促红细胞生成素(rHuEPO)的疗效，同时减少30%～40%的HuEPO用量[4]。因此在使用促红细胞生成素时，适当补充铁能取得较好的治疗效果。但补铁过多、过量也有危害，过量的铁将沉积在肝、脾和心脏[5]。会促进内皮功能、心血管疾病和免疫功能障碍，将导致CKD患者过早的死亡和终末期肾病患者进入维持性透析阶段[6]。同时也是引起细胞内和血液中病原菌的感染的原因之一[7]。有研究表明大剂量静脉铁剂与过高转铁蛋白饱和度有关，导致游离铁含量增加和脂质过氧化作用[8]。因此，使用大剂量铁剂来阻止ESA的低反应性不能减少不良事件的发生和提高生存质量。临床上一般使用铁剂治疗贫血时，需要评估患者体内缺铁真实性，避免盲目使用铁剂，造成患者铁过量。

2000年《K/DOQI指南》推荐血清铁蛋白目标在100～800 μg/L，血清转铁蛋白饱和度目标范围在20%～50%。但血液透析患者存在因长期透析管道通路、抽血检查造成的失血，折合成铁每年丢失量1～2克。因此，2006年《K/DOQI指南》将应用rHuEPO治疗时血液透析患者血清铁蛋白的下限水平提至200 μg/L，以尽快补充铁剂[9]。当血液透析患者血清铁蛋白>500 μg/L时，骨髓铁检查发现骨髓铁存储正常或高于正常或并无缺乏。而肝脏铁沉积却可能增加，进而加重慢性肝病透析患者的肝损害。因此2006《K/DOQI指南》将血清铁蛋白上限水平降到了500 μg/L[9]，即血清铁蛋白含量<200 ng/ml，提示机体铁储存不足(绝对铁缺乏)，>800 ng/ml为过多(需排除机体炎症状态下)，200～500 ng/ml为最佳。转铁蛋白饱和度是反应可用于生成红细胞的铁参数，《指南》指出转铁蛋白饱和度下限水平在20%，<20%提示机体铁利用不足 (功能性铁缺乏)，而上限水平未明确指出。转铁蛋白饱和度>50%则有铁超负荷的风险。所以30%～40%为最佳。2012年KDIGO指南建议:①HD患者:血清铁蛋白>200 ng/ml，且TSAT>20%或CHr>29 pg/红细胞；②非透析患者或腹膜透析(PD)患者:血清铁蛋白>100 ng/ml且TSAT>20%[1]。

3 MHD患者铁剂的应用

3.1 铁剂治疗的时机 在肾性贫血患者应用rHuEPO 时，以下三种情况需要补充。①患者机体存在绝对铁缺乏(即转铁蛋白含量<200 ng/ml)和(或)功能铁缺乏(转铁蛋白饱和度<20%)时都需要及时补充铁剂，临床已证实机体补充铁后红细胞生成效应显著改善[1]。②机体存在炎症状态下如果血清铁蛋白增高不应误判为“铁过量”而停止铁剂的使用，否则将会导致机体铁缺乏，降低 rHuEPO 疗效[2]。③当血清铁蛋白增高，TSAT降低，临床上难以鉴别此情况是由炎症引起还是合并相对铁缺乏时，需排除机体急性细菌感染后进行补铁试验治疗，机体静脉补铁4～6周后观察红细胞生成效应(如网织红细胞计数增多，血红蛋白上升等)。若机体合并相对铁缺乏，补铁后红细胞生成效果立即显著改善[2]。2012 年最新的国际 KDIGO 指南推荐，用rHuEPO治疗肾性贫血时，若铁蛋白<500 μg/L及TSAT<30%，则应补铁。

3.2 补铁的给药方法、利弊和注意事项 补铁有三种途径:肌肉注射、口服给药及静脉滴注。现分别对这三种途径进行分析。

3.2.1 肌肉注射 肌肉注射会引起痛感，并可导致永久性皮肤坏死，并与臀部肉瘤有关。由于肌肉注射局部组织反应大，现已淘汰[10]。

3.2.2 口服给药 口服给药方便、安全，是补铁最为使用简易的形式，但却不是利用率最好的形式，因在患者中对胃肠道的毒性发生率大于35%～59%[11]，且难于吸收，达到血药浓度时间长，依然有少量患者不能实现铁的储备和红细胞的生成，铁的利用率低下，且和药物反应被消耗，补铁效果不佳[12]；由于网状内皮系统存在慢性肾衰竭患者的体内存在铁吸收的异常，再加上肠胃功能紊乱进一步加剧铁吸收受阻。在EPoch治疗中，采取铁剂口服已经不能达到骨髓对铁需求。此外，铁剂的口服方式也会引起诸多的不良反应，例如便秘、腹痛、恶心和食欲下降等，都是患者难以长期服用的重主要原因。2012年KDIGO指南建议:对于需要铁剂的血液透析患者，给予静脉补铁而不是口服补铁。

3.2.3 静脉给药 经由患者全身的循环系统，通过静脉进入的铁剂可以迅速分散到全身组织，并被全身各处的网状内皮系统的巨噬细胞摄取，患者体内铁蛋白达到最高峰仅需要很短的时间，能够快速缓解患者由于铁储备不足出现的各种症状，患者机体的反应性被增强，对于rHEPO治疗有辅助作用。不但减少了用药剂量并且提高了疗效[13]。美国K/DOQI指南提出，针对肾性贫血患者采取静脉补铁的方式治疗[14]，不但增强了铁利用度，而且患者胃肠道反应小；既客服了网状内皮系统对铁的释放障碍，有提升了铁在患者体内的储存总量。因此成为了当前的主流疗法。

静脉给药也存在许多不良反应，①最为常见的反应就是过敏，临床表现为焦虑、面色潮红、背痛、呼吸困难和低血压。在静脉滴注之前先采取过敏检测可以最大程度避免过敏反应的发生。②而铁剂的使用，可以增加患者感染的概率，这可以通过感染动物的实验得到证实[15]。造成这样结果的原因主要分析为，其一，需要维持血液透析的患者本身就属于感染的高发人群。其二，铁剂的增加，对于细菌的繁殖有一定的促进生长作用。2012年最新的国际 KDIGO指南建议当患者合并急性感染时应避免使用静脉铁剂。③氧化损伤，游离的铁离子可催化活性自由基的生成[16]，这些自由基可导致血管或者其他组织的直接氧化损伤。据文献报道[17]，维持性血液透析患者存在不同程度的氧化应激反应，补铁可能会加重氧化应激程度，导致心血管事件发生。所以，在行静脉补铁过程中，需要注意抗氧化剂的应用，包括给予天然抗氧化剂(维生素E和维生素C)及合成抗氧化剂。④据文献报道[18]，静脉铁剂治疗后患者可出现尿酶和尿蛋白短暂升高，提示游离铁可直接损伤肾小管，但这种损伤为暂时的，一般在24小时内尿酶及尿蛋白可恢复至给药前水平。尽管任何的静脉铁剂都能引起急性严重的不良反应，但它的严重程度和发生率小得都能被医生所接受[19]，且临床所使用的静脉铁剂量不足以导致实质器官的损害。

3.2.4 使用铁剂的注意事项 维持性血液透析患者在使用静脉铁剂治疗时需注意:①初始静脉右旋糖苷铁和非右旋糖苷铁治疗，建议开始输注后患者应被严密监测，同时需配有复苏药物和受过专业培训的人员处理严重的不良反应。②当患者合并急性系统性感染时，是否应避免使用静脉铁剂治疗。③应进行静脉铁剂过敏高危人群评估。

虽然静脉补铁是补充铁储备，加快高效红细胞的生成，但它过度使用会导致血液透析患者的不良事件的发生和过早死亡[20]。大剂量铁剂可能与死亡率增加相关，至少在部分患者(即>300 mg/月)中如此[21]。所以对于rHuEPO低反应性的患者要想提高铁的利用度，不能仅靠静脉补充铁剂来实现。有研究发现通过透析液缓慢输注12 μg/ml的可溶性的焦磷酸铁足以有效维持多数血液透析患者的铁平衡，以此减少静脉铁剂的使用量。但这种方法的长期安全性和有效性还有待进一步研究[22]。一项大规模回顾性队列研究提示，与维持给药相比，间断给药会使血红蛋白浓度、TSAT和血清铁蛋白更高，ESA剂量更低[23]。然而精心设计的随机实验显示低剂量持续治疗有显著获益。因此，对于正接受促红细胞生成素刺激治疗的铁充足(TSAT水平接近30%和血清铁蛋白水平低于500 ng/ml)的透析患者，推荐给予每周持续的维持治疗而不是间断治疗。而对铁缺乏(TSAT小于30%和铁蛋白小于500ng/ml)的血液透析患者使用强化铁剂治疗方案，能有效补足铁储备并显著提高ESA治疗的有效性。

3.3 铁剂在体内的利用和调控 机体在炎症状态或者铁超负荷时，肝脏分泌铁调素增加，以减少铁剂的吸收和利用。近年来铁调素的发现使我们对铁治疗贫血的认识更进一步，铁调素拮抗剂在治疗铁调素过多的铁限制性贫血中将非常有用。Nemeth在其研究中提到慢性肾病性贫血可使用铁调素拮抗剂治疗[24]。铁调素拮抗剂的使用可降低铁调素，增加铁的吸收和利用，推测其可以减少铁剂用量，进而减少ESRD患者的微炎症状态，然而对于铁调素靶向治疗的价值和危险性尚需进一步评价。而在体内调控过程中，低氧诱导转录因子(HIF)是机体内一种联系铁稳态和调节铁调素的必要物质，在机体缺氧的条件下通过下调铁调素的分泌和上调促红细胞生成素、膜铁转运蛋白，动员机体内铁来生成红细胞。现有研究表明通过口服HIF稳定剂可以增加HIF的活性，抑制铁调素的表达，增加膜铁转运蛋白的水平，增加血清铁的利用，这些都将提高EPO的表达进而增加红细胞的生成。

4 小结

目前对于使用EPO治疗维持性血液透析患者贫血已在全世界广泛推广，而铁剂辅助EPO治疗贫血被日益肯定。血液透析患者口服铁剂很难达到或维持MHD贫血治疗目标，所以多数患者需常规使用静脉补铁。静脉补铁不仅能满足rHuEPO促进红细胞的生成对铁的需求，而且可以明显增加rHuEPO的疗效，降低促红细胞生成刺激素的使用剂量和治疗贫血的成本。但长期使用静脉铁剂的临床安全性一直存在争议，在以后的临床工作中，我们需根据患者的实际情况使用静脉铁剂。现有研究发现通过提高机体内铁的利用不仅可以减少铁剂的使用而且可以提高rHuEPO的疗效，减少患者的铁超负荷的风险。所以铁调素拮抗剂、HIF稳定剂的发现对于治疗肾性贫血提供了新的思路，然而临床上治疗的价值和危险性需待进一步评价。

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Rational use of iron in hemodialysis patients

XIA Ju-hua，WANG Li

R459.5

B

1672-6170(2016)02-0140-04

2015-10-13；

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