极低出生体重儿喂养的循证依据和建议

范 娟，李茂军，吴 青，陈昌辉

(四川省医学科学院·四川省人民医院儿科，四川 成都 610072)

极低出生体重儿喂养的循证依据和建议

范 娟，李茂军，吴 青，陈昌辉

(四川省医学科学院·四川省人民医院儿科，四川 成都 610072)

充足的营养对于极低出生体重儿(very low birth weight infants，VLBWI)的健康生长至关重要。VLBWI喂养的首要目标是在最短的时间内达到全肠内喂养，同时使患儿获得最佳的营养和生长，并避免喂养过快导致的不良反应。VLBWI的喂养存在很大难度，也充满许多争议。加拿大麦克马斯特大学儿童医院VLBWI喂养指南工作组列举了VLBWI喂养的一些重要问题，并制定了一套全面的指南，可供国内临床医师参考。

极低出生体重儿；喂养；指南

充足的营养对极低出生体重儿(very low birth weight infants，VLBWI)的生长和未来健康至关重要。VLBWI的营养供给和喂养方式已成为其管理的重要组成部分。VLBWI的营养来源包括肠内营养和肠外营养。肠内喂养为获取营养的最佳方式，肠外营养仅仅作为肠内喂养的一种辅助方式。VLBWI喂养的首要目标是在最短的时间内达到全肠内喂养，使其获得最佳的营养和生长，并避免喂养过快导致的不良反应[1]。VLBWI的喂养存在很大难度，也充满许多争议。最近，加拿大麦克马斯特大学儿童医院VLBWI喂养指南工作组列举了VLBWI喂养的一些重要问题，系统地回顾了文献，严格评价证据的水平，制定并在《 Nutrients》上发表了《极低出生体重儿喂养指南》[1]，内容包括全肠喂养(full enteral feeding)、微量肠道营养(minimal enteral nutrition，MEN)、营养喂养(nutritional feeding)、强化剂(fortification)、某些特殊情况的喂养、喂养耐受的评估、胃潴留及胃食道反流的处理。结合国内实际，现将指南内容重新整理，核实并充实新的循证依据，以便利用国际上高质量的指南，节省资源和经费，避免重复工作。

参照英国循证医学中心的分级法[2]对证据的水平进行分级：Ⅰa同质随机对照试验的系统评价，Ⅰb可信区间小的单个随机对照试验，Ⅱa同质队列研究的系统评价，Ⅱb单个队列研究及低质量的随机对照研究，Ⅲa同质病例对照研究的系统评价，Ⅲb单个病例对照研究，Ⅳ病例报道，质量差的队列研究及病例对照研究，Ⅴ专家意见。如果证据级别后缀以减号，如Ⅰa- 或Ⅰb-，表示为可信区间较大的单个研究或有复杂异质性的系统评价。

1 全肠内喂养

1.1 全肠内喂养的时间 ①循证依据：尽快实施VLBWI的全肠内喂养，可尽早去除血管导管，减少脓毒症及其他导管相关并发症的发生(Ⅱb)[3，4]。标准化的肠内喂养方案可有效改善VLBWI的营养状况[5]。1项纳入100例VLBWI的随机对照研究(RCT)[6]显示，在1 W内达到全肠内喂养是可行的，快速实施肠内营养以后，达到170 ml/(kg·d)的平均时间为7 d，并没有增加呼吸暂停、喂养中断及喂养不耐受发生的风险。②建议：实施循证喂养协议，实现出生体重小于1000 g的超低出生体重儿(extremely low birth weight infants，ELBWI)在2 W到达全肠内喂养[150～180 ml/(kg·d)]、出生体重为1000～1500 g的VLBWI在1 W达到全肠内喂养的目标。应当注意，某些患儿(尤其是ELBWI)或许不能耐受大量的喂养[例如180 ml/(kg·d)，甚至更大的量]，需要个体化的喂养[6]。

1.2 全肠内喂养的次数 ①循证依据：1项将92例体重小于1750 g的患儿分为q2 h喂养组与q3 h喂养组的RCT研究[7]显示，两组患儿喂养不耐受、呼吸暂停、低血糖症以及坏死性小肠结肠炎(NEC)的发生率差异无统计学意义，q3 h喂养组喂养护理需要的时间更少(Ⅱb)。针对这一问题的2项回顾性研究结果却是矛盾的。其中1项研究[8]将VLBWI分为q2 h喂养组与q3 h喂养组进行对比，两组到达全肠内喂养的时间、肠道并发症(NEC、腹部手术、喂养不耐受)、住院时间以及出院时生长指标或体重的差异无统计学意义(Ⅳ)。另项回顾性队列研究[9]显示，平均出生体重为1200 g的VLBWI分为q2 h喂养组与q3 h喂养组比较，q2 h喂养组达到全肠内喂养的时间更快，接受长期肠外营养更少，表明VLBWI喂养更频繁，更能改善喂养耐受(Ⅳ)。②建议：出生体重>1250 g的VLBWI可q3 h喂养。目前没有证据显示，体重≤1250 g的VLBWI选择q3 h喂养或q2 h喂养更有优势。

2 微量肠道营养(minimal enteral nutrition，MEN)

亦称营养性喂养(trophic feeds)、肠道启动(gut-priming)、非营养性喂养(non-nutritive feeding)。名称尚未统一，国内常用MEN[10]。MEN被定义为最小喂奶量[10～15 ml/(kg·d)]。微量喂养是以持续或间歇输注法经鼻胃管或口喂养乳制品的一种方式，可以促进早产儿胃肠道功能成熟、帮助尽早从肠外营养过渡到全肠内喂养。

2.1 开始时间、喂养量及持续时间 ①循证依据：1项纳入了9个RCT研究共754例VLBWI的Cochrane系统评价[11]显示，早期微量肠道营养[出生第1 d开始给予10～15 ml/(kg·d)]组与相应时间肠内禁食组比较，两组达到全肠内喂养的时间和NEC的发生率差异无统计学意义(Ⅰa-)。入选的极早早产儿(<28 W)、ELBWI和生长受限患儿例数很少，结果对这部分患儿不适用。纳入的所有研究中，有2个研究使用的是早产儿专用配方奶，与肠内禁食组比较，微量肠道营养组喂养不耐受少，更快达到全肠内喂养并没有增加NEC的发生率(Ⅰb-)。仅在没有母乳的情况下，才考虑使用配方奶。另项纳入9个RCT研究共1106例VLBWI 的系统评价[12]显示，与延迟喂养(出生4 d以后)组比较，渐进的早期喂养(生后4 d或更早)组不会增加发生NEC的风险(RR 0.93，95%CI 0.64～1.34)，也不会增加病死率(RR 1.18，95%CI 0.75～1.88)及喂养不耐受的发生，但延迟喂养组达到全肠内喂养的时间更长(Ⅰa)。 ②建议：微量肠道营养是指给予微量的乳制品喂养[10～15 ml/(kg·d)]。最好在生后24 h内开始微量肠道营养。对极早早产儿、ELBW和宫内生长受限(IUGR)患儿，需谨慎行事。如果到24～48 h还没有可用的母乳，可考虑使用配方奶。目前尚无在开始肠内喂养前微量肠道营养持续时间的相关证据。

2.2 禁忌证 ①循证依据：1项Cochrane的系统评价[13]显示，给患呼吸窘迫综合征(RDS)、脓毒症、低血压、血糖紊乱、窒息以及使用机械通气、脐血管插管的VLBWI微量肠道营养，没有发生严重的不良反应(Ⅰa)。②建议：肠梗阻或肠梗阻状态禁忌微量肠道营养。RDS、脓毒症、低血压、血糖紊乱、窒息以及使用机械通气、脐血管插管都不是微量肠道营养的禁忌证。

3 营养喂养

3.1 开始时间、喂养量、次数和增加量 ①循证依据：1项纳入6个RCT研究的Cochrane系统评价[14]将618例VLBWI分为每天缓慢加量喂养组[15～20 ml/(kg·d)]与每天快速加量喂养组[30～35 ml/(kg·d)]进行对比。Meta分析显示，快速加量喂养并不增加NEC的发生率(RR 0.96，95%CI 0.55～1.70)、所有原因的病死率(RR 1.57，95%CI 0.92～2.70)及喂养中断的发生率(RR 1.29，95%CI 0.90～1.85)(Ⅰa)。这项系统评价还发现，快速加量喂养组恢复出生体重及实现完全肠内喂养的时间更快(Ⅰb，Ⅱb)。1项比较两种加量[快速加量为20～35 ml/(kg·d)，缓慢加量为10～20 ml/(kg·d)]喂养方法对早产VLBWI的影响的Cochrane系统评价[15]显示，快速加量喂养能更快恢复出生体重，更早实现全肠内喂养 (Ⅰa)。1项包括92例出生体重为750～1250 g、胎龄<32 W的VLBWI的RCT研究[16]显示，快速加量喂养不仅能缩短达到全肠喂养、体重恢复和住院的时间，也不增加NEC、喂养不耐受、脓毒症的危险 (Ⅰb)。②建议：出生体重<1000 g的ELBW营养喂养开始的喂养量为15～20 ml/(kg·d)]，按照15～20 ml/(kg·d)增加。如喂养2～3 d，患儿能够耐受，则可考虑更快增加喂养量。出生体重≥1000 g的VLBWI营养性喂养开始的喂养量为30 ml/(kg·d)，可按照30 ml/(kg·d)增加。需要注意，目前国外早产儿产前激素使用的比率很高，出生后纯母乳喂养率高，国内尚存差距，在加奶量和速度上应重视喂养后的适应性变化。

3.2 开始喂养的乳品种类 ①循证依据：给早产儿喂自己母亲的乳汁，对增强自身防御、感觉神经发育、胃肠道成熟、营养状态的某些方面大有益处[17]。虽然没有新鲜母乳与冰冻母乳比较的证据，但母乳在冰冻过程中其免疫细胞、免疫因子以及酶的活性会发生消耗。接受母乳喂养(添加了母乳强化剂的母乳或捐赠母乳)的早产VLBWI，其NEC的发病率明显低于接受添加了牛乳为基础的强化剂的早产儿配方奶或母乳喂养的患儿(Ⅰb)[17]。另一项RCT研究[18]发现，接受完全母乳喂养的极早早产ELBWI的NEC的发生率低于接受早产儿配方奶喂养的患儿 (Ⅰb)。1项纳入9个RCT或半随机研究共1070例早产或VLBWI的Cochrane的系统评价[19]显示，给早产儿或VLBWI用捐赠的母乳喂养较配方奶喂养能减少NEC的发生率(RR 2.77，95%CI 1.40～5.46)(Ⅰa)。母乳强化剂成本较高，常常成为添加母乳强化剂进行母乳喂养的障碍。成本效益分析显示，添加母乳强化剂的母乳喂养可以缩短患儿住院时间、减少NEC的发生，从而降低治疗费用[20]。②建议：乳品种类首选是自己母亲的母乳或初乳，最好是新鲜母乳。如果没有新鲜母乳，冰冻母乳同样是首选。第二选择为捐赠母乳。第三选择为早产儿配方奶。

4 母乳强化剂的使用

①循证依据：多数研究结果表明，肠内喂养摄入量达到100 ml/(kg·d)时，可以1∶50的浓度开始使用强化剂母乳(Ⅴ)。仅有1项RCT研究[17]比较了肠内喂养摄入量分别达到100 ml/(kg·d)和40 ml/(kg·d)时开始添加母乳强化剂的结果，两组的基线人口统计学变量、肠外营养时间、晚发型脓毒症和生长差异无统计学意义(Ⅰb)。1项胎龄小于31 W早产儿的回顾性研究[21]显示，其中53例初始喂养即给予强化剂母乳，42例在喂养量达到50～100 ml/(kg·d)时才给予强化剂母乳喂养。两组的体重增长差异无统计学意义，但初始喂养即给予强化剂母乳组的碱性磷酸酶水平增高的发生率更低(Ⅲb)。②建议：当肠内喂养摄入量达到100 ml/(kg·d)时可以添加母乳强化剂，初始浓度为1∶50。如果喂养48小时后能耐受，则将浓度增加到1∶25。

5 益生菌的使用

益生菌是一种微生态制剂，能维持肠道黏膜屏障的完整性，抑制细菌的移位，调节肠道细菌定植，激活免疫防御，改善早产儿的胃肠功能。①循证依据：一项纳入了11个RCT研究共2176例VLBWI的系统评价[22]显示，补充益生菌可以降低早产儿NEC发生率和病死率。然而，益生菌的作用只适合某种菌株(Ⅰa)。另项纳入了20个RCT研究共3186例VLBWI的meta分析[23]显示，给早产VLBWI补充益生菌能降低NEC的发生率(RR 0.33，95%CI 0.24～0.46)及病死率(RR 0.56，95%CI 0.43～0.73)，脓毒症的发生率与安慰剂组相比差异无统计学意义(RR 0.90，95%CI 0.71～1.15)，但最适宜的益生菌类型及远期的安全性需进一步的研究来论证(Ⅰa)。②建议：尽管现有的研究显示益生菌对VLBWI肠道健康有积极作用，但最适宜VLBWI的益生菌类型及远期安全性需要进一步的研究加以证实。因此，不推荐益生菌作为早产儿配方乳或母乳强化剂的常规添加物。

6 某些特殊情况的喂养

6.1 无创机械通气患儿的喂养 ①循证依据：无创机械通气可引起腹胀，经鼻持续气道正压通气(nCPAP)可能减少早产儿进食前后肠道的血流量(Ⅳ)[24]。1项前瞻性RCT研究[25]将25例使用nCPAP的早产儿与29例没有使用CPAP的早产儿相比较，由CPAP引起的肠道积气性腹胀在体重<1000 g的ELBWI中发生率为83%，在体重≥1000 g的VLBWI中发生率为14%，没有发生NEC的病例，但研究的样本数太少(Ⅱb)。②建议：无创机械通气患儿喂养的增加量应该谨慎，不能以腹胀作为判定喂养不耐受的指针，尤其是在体重<1000 g的ELBWI。

6.2 伴有(或不伴)脐动脉舒张末期血流缺失或反流的小于胎龄儿的喂养 小于胎龄儿(SGA)与宫内生长受限(或迟缓)(IUGR)相关，但两者并非同义词。SGA可能为病理因素引起(如IUGR)，也可能是非病理性的，但发育健康；IUGR并非一定是SGA，也可能是适于胎龄儿(AGA)。脐动脉及胎儿血管多普勒超声波检查可用于监测伴有脐血流异常的胎儿生长受限状况。如果发现进行性脐动脉舒张期血流缺失(或反流)，则必须紧急干预。①循证依据：目前SGA喂养方案的证据有限，且没有对SGA与IUGR的新生儿进行明确区分的RCT研究。1项RCT研究[26]将124例VLBWI(其中35例伴有IUGR)标准化肠内喂养的情况进行分析。结果显示，实现完全肠内喂养的日龄在伴有IUGR组与不伴有IUGR组之间差异无统计学意义(Ⅱb)。另项RCT研究[27]对伴有产前脐血流异常的SGA(胎龄为27～34 W)进行早期喂养与延迟喂养比较。结果显示，两组NEC及喂养不耐受的发生率差异无统计学意义(Ⅱb)。还有1项RCT研究[28]将402例SGA(伴有或不伴脐动脉舒张末期血流缺失或反流以及脑血流再分配)进行早期喂养与延迟喂养相比较。结果显示，早期喂养组实现完全肠内喂养时间比延迟喂养组更早，两组NEC的发生率差异无统计学意义(Ⅰb)。1项伴有产前脐血流异常的SGA的RCT研究[29]发现，胎龄<29 W组实现完全肠内喂养所需时间比胎龄≥29 W组延长，NEC的发生率也比胎龄≥29 W组更高，胎龄<29 W患儿在生后最初10 d对乳类制品的耐受性非常低(Ⅱb)。仅有1项RCT研究[30]对56例出生体重小于2000 g的SGA进行微量肠道营养与营养喂养或禁食进行比较。结果显示，两组喂养耐受、生长和NEC的发生率差异无统计学意义，但微量肠道营养组患儿在NICU中住院的时间较营养喂养或禁食组患儿缩短(Ⅰb)。目前尚无SGA快速加量与缓慢加量喂养进行对比的研究。仅有1项RCT研究[31]其53例受试对象中约有95%为SGA。结果显示，快速加量喂养组实现完全肠内喂养的时间比缓慢加量组更早，快速加量组有2例发生NEC。在乳品种类的选择上，1项纳入了207例出生体重在500～1250 g早产儿的RCT研究[17]显示，使用母乳喂养的患儿NEC发生率及NEC需要手术率低于牛乳喂养患儿，每10例母乳喂养患儿可防止1例发生NEC(NNT=10)，每8例母乳喂养患儿可防止1例发生需要NEC手术或死亡(NNT=8)。②建议：当前的证据显示，SGA首选乳品是母乳，尤其是胎龄<29 W的SGA以及伴有脐动脉舒张末期血流缺失或反流的SGA更应选择母乳喂养。如果患儿腹部体格检查是正常的，则应在24小时内开始喂养。没有证据显示，延迟喂养和缓慢加量喂养SGA更有益处，但对于胎龄<29 W的SGA以及伴有脐动脉舒张末期血流缺失或反流的SGA在生后最初10 d喂养应缓慢加量。需要更多的研究关注SGA的喂养。

6.3 接受吲哚美辛(消炎痛)或布洛芬治疗患儿的喂养 ①循证依据：1项纳入177例患有动脉导管未闭(PDA)、出生体重为401～1250 g、生后喂养量≤60 ml/(kg·d)、将要接受药物治疗(75%～80%使用吲哚美辛，20%～25%使用布洛芬)的VLBWI的RCT研究[32]，将患儿随机分为给药期间微量喂养组和未喂养组比较。结果显示，微量喂养组随后达到120 ml/(kg·d)喂养量的时间明显缩短[分别为(10.3±6.6)d和(13.1 ± 7.8)d，P< 0.05](Ⅱb)。布洛芬不会引起肠系膜血流量的减少，比吲哚美辛更安全。1项纳入33个RCT研究共2190例患PDA的早产低出生体重儿和早产VLBWI的meta分析[33]比较了布洛芬和吲哚美辛的疗效。结果显示，使用布洛芬和吲哚美辛治疗PDF都有效，布洛芬组NCE的发生率低于吲哚美辛组(RR 0.64，95%CI 0.45～0.93)(Ⅰa)。②建议：治疗动脉导管未闭(PDA)患儿国外静脉给药为主，国内口服给药为主。如果PDA患儿已经开始微量喂养，则继续喂养直至吲哚美辛疗程结束；如果患儿禁食，就可用母乳微量喂养。目前的证据显示，使用布洛芬比吲哚美辛更安全。

7 喂养耐受性

7.1 喂养耐受性的评估 ①循证依据：喂养不耐受常指患儿不能耐受肠内营养而出现的一系列症状和体征。目前对于早产儿喂养不耐受尚无统一定义。大多数定义基于过多的胃残留量(gastric residual volume，GRV)。GRV并不是预示发生NEC的重要指标。在大多数情况下，早产儿喂养不耐受是胃肠功能不成熟的一个良性症状，但有时与NEC的前驱症状不易区分。1项纳入99例ELBW的研究[34]显示，体重<750 g的ELBW能够耐受的GRV为2 ml，体重在750～999 g的ELBW能够耐受的GRV为3 ml；GRV和绿色残留物与14d时的肠内喂养容量无关(Ⅱb)。1项纳入50例早产儿的前瞻性研究[35]显示，喂养结果与GRV(ml/d)之间没有相关性(Ⅱb)。另项纳入61例(胎龄为24～32 W)VLBWI 的RCT研究[36]显示，在3周龄时，接受GRV常规评估组和未评估组的喂养量、生长情况及肠外营养时间比较差异无统计学意义，未评估组VLBWI达到全肠内喂养的时间更快(Ⅱa)。研究显示，绿色的胃残留物可能与十二指肠胃反流有关(Ⅴ)[37]。绿色的胃残留物与NEC的无关；如果出现血性残留物，可能与NEC的发生有关。GRV 和血性残留物两者同时存在，是早期NEC的标志(Ⅱb，Ⅳ)[34，38]。腹围不是评估喂养不耐受的可靠指标，在正常早产儿，喂养周期其腹围可能有3.5 cm的变化，与末次排便时间有关 (Ⅳ)。②建议：不需要进行常规的胃残余量检查。仅在每次喂养量达到最小时，才进行胃残余量检查。每次最小喂养量的阈值：体重<500 g：2 ml；500～749 g：3 ml；750～1000 g：4 ml；>1000 g：5 ml。不需要进行常规腹围检查。绿色或黄色的残余物对喂养耐受的评估没有意义。呕吐胆汁可能提示存在肠梗阻。血性的残余物对评估喂养耐受是有意义的。过度干预早产儿喂养不耐受，可能导致营养不能达到最佳标准、达到全肠内喂养和住院的时间延长。

7.2 使用甘油灌肠促进喂养的耐受 ①循证依据：胎龄和患儿第1次排便时间的关系是：胎龄越小，第1次排便的时间越长。1项纳入41例VLBWI的研究[39]显示，14 d的喂养量与胎便最后1天的排出时间呈负相关，但与第1天排出胎便的时间没有相关性(Ⅱb)。1项观察性的研究[40]发现，在生后第1天给予甘油灌肠帮助排空胎便的VLBWI，实现全肠内喂养的时间较对照组更快(HR 2.9，95% CI 1.8～4.8)(Ⅱb)。随后的1项RCT研究[41]显示，每天用甘油给胎龄<32 W的患儿灌肠并没有缩短实现全肠内喂养的时间(Ⅰb)。甘油灌肠还可能会引起直肠损伤。②建议：目前证据不支持每天用甘油灌肠来促进喂养耐受。

7.3 胃残余物的处理 ①循证依据：研究[42]显示，将5 ml/kg或50%的胃残余量重新给患儿喂养是合理的。重新喂入部分消化的胃残余物，可以补充部分胃酸和消化酶，从而有助于消化。另项研究[43]显示，持续缓慢的喂养可以加快胃排空，减少胃残余量，促进十二指肠更频繁运动(Ⅱb)。1项比较VLBWI持续鼻饲与间断喂养的Cochrane系统评价[44]显示，两组生长、实现全肠内喂养的时间和NEC发生率差异无统计学意义 (Ⅰa-)。目前，持续缓慢喂养的理论优势是否能够转化为临床益处仍不明确，但有尝试的生理学基础。研究发现，使用直径越窄的注射器，在检查胃残余量时所用的拉力越小(Ⅳ)。因此，体积小的注射器是检查胃残余物的首选。1项RCT研究[45]显示，喂养后俯卧位半小时比仰卧位胃残余量更少。②建议：喂养时可以将上次喂养的胃残余物(5 ml/kg或残余量的50%)重新喂给患儿。如果再次发现胃残余物，则当前的喂养量应减去胃残余量。如果胃残余量>5 ml/kg，或>上一次喂养量的50%，则重新喂入上一次喂养量50%的胃残余物，并且不再给予当前的喂养。如果再次发现胃残余物，可根据临床情况考虑给予缓慢喂养。如果缓慢喂养后仍发现胃残余物，则应考虑减少喂养量。使用积小的注射器检查胃残余物。喂养后可让患儿俯卧位半小时。

8 胃食管反流

8.1 临床诊断 ①循证依据：胃食管反流与循环、呼吸系统疾病之间的关系存在争议。早期的研究使用PH探针或者多通道食管腔内阻抗探针检测是否存在胃食管反流，但前种方法不能检测非酸性反流，后种方法可能低估胃食管反流的发生。最佳的诊断方法是进行多通道食管腔内阻抗-PH监测(PH-MII)。1项纳入71例早产儿(平均体重1319 g)多通道食管腔内阻抗-PH监测的研究[46]显示，在所有循环、呼吸系统疾病中，仅有3%与胃食管反流有关(Ⅱb)。另项纳入19例早产儿多通道食管腔内阻抗探针检测的研究[47]发现，胃食管反流期与非反流期相比，20秒内呼吸暂停发生的频率差异无统计学意义(Ⅱb)。意大利的研究[48，49]却与以上结果相反，使用PH-MII监测胃食道反流与≥5秒的呼吸暂发生停有关(Ⅱb)。这些研究还发现，呼吸暂停与无酸性反流有关，而与有酸性反流无关。1项纳入14例早产儿(胎龄26～35 W)的研究[50]显示，持续食管PH和录像监测没有发现患儿在有胃食管反流时出现行为异常的体征(Ⅳ)。②建议：不能将呼吸暂停、氧饱和度下降、心动过缓或行为体征(如作呕、咳嗽、弓背、激惹等)作为早产儿胃食管反流的征象。

8.2 胃食管反流喂养后的体位 ①循证依据：1项RCT研究[51]对22例有胃食管反流的早产儿进行4个不同体位24小时PH-MII监测，发现餐后早期左侧卧位食管的酸性水平最低，餐后晚期俯卧位食管的酸性水平最低(Ⅱb)。②建议：有胃食管反流的患儿喂养后应置于左侧卧位，半小时后调整为俯卧位，头部抬高30°。在家中睡觉时可置于仰卧位。

8.3 治疗胃食管反流的进食时间和常规喂养 ①循证依据：改变胃食管反流患儿的喂养持续时间及喂养后体位，比使用药物治疗更安全有效。1项交叉RCT研究[52]给30例早产儿每次喂养(21 ± 1.5)ml/kg配方奶，将每次喂养时间分为10分钟以上及1小时以上两组比较。结果显示，两组呼吸暂停、心动过缓发生频率的差异无统计学意义(Ⅱb)。1项纳入9个RCT或半随机对照试验共511例VLBWI的meta分析并没有发现，给VLBWI持续鼻饲比间断喂养更有益 (Ⅰa-)[44]。目前，持续缓慢喂养的临床益处仍不明确。给予胃食管反流患儿缓慢肠内喂养的益处是有限的，不应给患儿用长时间的或持续的缓慢喂养。1个纳入了9个研究共359例早产儿的系统评价[53]对比了经幽门管饲和胃管喂养。结果显示，经幽门管饲并不能改善喂养不耐受及加快患儿生长发育，且易造成喂养中断及胃肠功能紊乱，增加死亡的风险(Ⅰa)。但这项系统评价的证据对于胃食管反流患儿并不是直接适用的，因为研究中的RCT研究是将经幽门喂养作为初始的喂养策略，而不是作为治疗胃食管反流的策略。1项纳入72例VLBWI(存在呼吸暂停/心动过缓，怀疑为胃食管反流)的回顾性研究[54]显示。经幽门喂养的这些患儿呼吸暂停/心动过缓的发生次数有减少(P= 0.02)(Ⅳ)。1项非随机对照研究[55]显示，支链淀粉增稠的配方奶喂养并不能降低早产儿呼吸暂停或胃食管反流所致呼吸暂停的发生(Ⅳ)。早产儿使用增稠剂存在安全争议，以黄原胶、豆胶或果胶为主要配料的增稠剂都有引起NEC的报道(Ⅳ)[56]。②建议：如果强烈怀疑患儿有胃食管反流，在改变喂养后体位仍不能有改善时，可将每次喂养持续时间延长为30～90分钟。应尽力缩短喂养持续时间。使用缓慢持续喂养或经幽门管饲是胃食管反流患儿喂养治疗的最后方法，但应尽量避免使用。怀疑有胃食管反流的早产儿避免使用增稠剂。

8.4 胃食管反流的药物治疗 ①循证依据：1项比较13例怀疑胃食管反流的患儿使用多潘立酮与13例怀疑胃食管反流而不进行治疗的研究[57]显示，使用多潘立酮组采用24小时PH-MII监测胃食管反流的发生率高于不使用组(Ⅱb)。使用雷尼替丁将增加早产儿晚发型脓毒症及NEC的发生率(Ⅳ，Ⅲb)[58，59]。1项VLBWI使用雷尼替丁(n = 91)与未使用(n = 183)比较的研究[60]显示，雷尼替丁组脓毒症的发生率是未使用组的5.5倍，NEC是未使用组的6.6倍，病死率也高于未使用组(Ⅱb)。胃食管反流不一定存在酸性反流，在早产儿中使用胃酸抑制剂常常伴随较多的不良反应。因此，在胃食道反流早产儿中使用抑酸剂是不恰当的。②建议：不用多潘立酮、H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂治疗胃食管反流。

9 缓慢胃管注入或持续喂养期间如何防止养份的丢失

①循证依据：研究发现，在持续性胃管喂养强化母乳的过程中，平均丢失40%的脂肪，33%的钙和20%的磷(Ⅱb)[61]。通过重力输注，将分别引起6%、9%、7%的脂肪、钙、磷丢失。使用输液泵(输注30 min)其丢失率间在以上两者之间。脂肪附着在输液管壁是造成丢失的主要原因。②建议：在注射器和机体之间尽可能使用短的导管进行管饲，以减少养分丢失。如果必须用胃管进行缓慢推注喂养，则应尽量减少喂养持续时间。

[1] Dutta S，Singh B，Chessell L，et al.Guidelines for feeding very low birth weight infants[J].Nutrients，2015，7(1)：423-442.

[2] Oxford Centre for Evidence-Based Medicine—Levels of Evidence (March 2009).Available online：http：//www.cebm.net/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidence-march-2009/(accessed on 1 January 2015).

[3] Hartel C，Haase B，Browning-Carmo K，et al.Does the enteral feeding advancement affect short-term outcomes in very low birth weight infants？ [J].J Pediatr Gastroenterol Nutr，2009，48(4)：464-470.

[4] Rochow N，Fusch G，Muhlinghaus A，et al.A nutritional program to improve outcome of very low birth weight infants[J].Clin Nutr，2012，31(1)：124-131.

[5] McCallie KR，Lee HC，Mayer O，et al.Improved outcomes with a standardized feeding protocol for very low birth weight infants[J].J Perinatol，2011，31(Suppl1)：S61-S67.

[6] Krishnamurthy S，Gupta P，Debnath S，et al.Slow versus rapid enteral feeding advancement in preterm newborn infants 1000-1499 g：a randomized controlled trial[J].Acta Paediatr，2010，99(1)：42-46.

[7] Dhingra A，Agrawal SK，Kumar P，et al.A randomised controlled trial of two feeding schedules in neonates weighing ≤1750 g [J].J Matern Fetal.Neonatal.Med，2009，22(3)：198-203.

[8] Rudiger M，Herrmann S，Schmalisch G，et al.Comparison of 2-h versus 3-h enteral feeding in extremely low birth weight infants，commencing after.birth[J].Acta.Paediatr，2008，97(6)：764-769.

[9] DeMauro SB，Abbasi S，Lorch S.The impact of feeding interval on feeding outcomes in very low birth-weight infants[J].J Perinatol，2011，31(7)：481-486.

[10] 中华医学会肠外肠内营养学分会，儿科学组中华医学会儿科学分会新生儿学组，中华医学会小儿外科学分会新生儿外科学组.中国新生儿营养支持临床应用指南，2013，34(10)：782-787.

[11] Morgan J，Bombell S，McGuire W.Early trophic feeding versus enteral fasting for very preterm or very low birth weight infants[J].Cochrane Database Syst Rev，2013，28(3)：CD000504.

[12] Morgan J，Young L，McGuire W.Delayed introduction of progressive enteral feeds to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants[J].Cochrane Database Syst Rev，2014，12：CD001970.

[13] Schanler，RJ.Outcomes of human milk-fed premature infants[J].Semin Perinatol，2011，35(1)：29-33.

[14] Morgan J，Young L，McGuire W.Slow advancement of enteral feed volumes to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants [J].Cochrane Database Syst Rev，2014，12：CD001241.

[15] Kennedy KA，Tyson JE，Chamnanvanakij S.Rapid versus slow rate of advancement of feedings for promoting growth and preventing necrotizing enterocolitis in parenterally fed low-birth-weight infants[J].Cochrane Database Syst Rev，2000，2(2)：CD001241.

[16] Karagol BS，Zenciroglu A，Okumus N，et al.Randomized controlled trial of slow vs rapid enteral feeding advancements on the clinical outcomes of preterm infants with birth weight 750-1250 g[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr，2013，37(2)：223-228.

[17] Sullivan S，Schanler RJ，Kim JH，et al.An exclusively human milk-based diet is associated with a lower rate of necrotizing enterocolitis than a diet of human milk and bovine milk-based products[J].J Pediatr，2010，156，(4)：562-567.

[18] Cristofalo EA，Schanler RJ，Blanco CL，et al.Randomized trial of exclusive human milk versus preterm formula diets in extremely premature infants[J].J Pediatr，2013，163(6)：1592-1595.

[19] Quigley M，McGuire W.Formula versus donor breast milk for feeding preterm or low birth weight infants[J].Cochrane Database Syst Rev，2014，22(4)：CD002971.

[20] Ganapathy V，Hay JW，Kim JH.Costs of necrotizing enterocolitis and cost-effectiveness of exclusively human milk-based products in feeding extremely premature infants[J].Breastfeed Med，2012，7(1)：29-37.

[21] Tillman S，Brandon DH，Silva SG.Evaluation of human milk fortification from the time of the first feeding：effects on infants of less than 31 weeks gestational age[J].J Perinatol，2012，32(7)：525-531.

[22] Deshpande G，Rao S，Patole S，et al.Updated meta-analysis of probiotics for preventing necrotizing enterocolitis in preterm neonates[J].Pediatrics，2010，125(5)：921-930.

[23] Wang Q，Dong J，Zhu Y.Probiotic supplement reduces risk of necrotizing enterocolitis and mortality in preterm very low-birth-weight infants：an updated meta-analysis of 20 randomized，controlled trials[J].J Pediatr Surg，2012，47(1)：241-248.

[24] Havranek T，Madramootoo C，Carver JD.Nasal continuous positive airway pressure affects pre- and postprandial intestinal blood flow velocity in preterm infants[J].J Perinatol，2007，27(11)：704-708.

[25] Jaile JC，Levin T，Wung JT，et al.Benign gaseous distension of the bowel in premature infants treated with nasal continuous airway pressure：a study of contributing factors[J].AJR Am J Roentgenol，1992，158(1)：125-127.

[26] Mihatsch WA，Pohlandt F，Franz AR，et al.Early feeding advancement in very low-birth-weight infants with intrauterine growth retardation and increased umbilical artery resistance[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr，2002，35(2)：144-148.

[27] Karagianni P，Briana DD，Mitsiakos G，et al.Early versus delayed minimal enteral feeding and risk for necrotizing enterocolitis in preterm growth-restricted infants with abnormal antenatal Doppler results[J].Am J Perinatol，2010，27(5)：367-373.

[28] Leaf A，Dorling J，Kempley S，et al.Early or delayed enteral feeding for preterm growth-restricted infants：a randomized trial[J].Pediatrics，2012，129(5)：e1260-e1268.

[29] Kempley S，Gupta N，Linsell L，et al.Feeding infants below 29 weeks’ gestation with abnormal antenatal Doppler：Analysis from a randomised trial[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2014，99(1)：F6-F11.

[30] van Elburg RM，van den Berg A，Bunkers CM，et al.Minimal enteral feeding，fetal blood flow pulsatility，and postnatal intestinal permeability in preterm infants with intrauterine growth retardation [J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2004，89(4)：293-296.

[31] Salhotra A，Ramji S.Slow versus fast enteral feed advancement in very low birth weight infants：a randomized control trial [J].Indian Pediatr，2004，41(5)：435-441.

[32] Clyman R，Wickremasinghe A，Jhaveri N，et al.Enteral feeding during indomethacin and ibuprofen treatment of a patent ductus arteriosus[J].J Pediatr，2013，163(2)：406-411.

[33] Ohlsson A，Walia R，Shah SS.Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm or low birth weight(or both)infants[J].Cochrane Database Syst Rev，2015，18(2)：CD003481.

[34] Mihatsch WA，von Schoenaich P，Fahnenstich H，et al.The significance of gastric residuals in the early enteral feeding advancement of extremely low birth weight infants[J].Pediatrics，2002，109(3)：457-459.

[35] Shulman RJ，Ou CN，Smith EO.Evaluation of potential factors predicting attainment of full gavage feedings in preterm infants[J].Neonatology，2011，99(1)：38-44.

[36] Torrazza RM，Parker LA，Li Y，et al.The value of routine evaluation of gastric residuals in very low birth weight infants[J].J Perinatol，2015，35(1)：57-60.

[37] Wang W，Ji S，Wang H，et al.24-Hour gastroesophageal double pH monitoring acid and alkaline gastroesophageal and duodenogastric refluxes in pediatric patients [J].Chin Med J，1998，111(10)：881-884.

[38] Bertino E，Giuliani F，Prandi G，et al.Necrotizing enterocolitis：risk factor analysis and role of gastric residuals in very low birth weight infants[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr，2009，48(4)：437-442.

[39] Mihatsch WA，Franz AR，Lindner W，et al.Meconium passage in extremely low birthweight infants and its relation to very early enteral nutrition[J].Acta Paediatr，2001，90(4)：409-411.

[40] Shim SY，Kim HS，Kim DH，et al.Induction of early meconium evacuation promotes feeding tolerance in very low birth weight infants[J].Neonatology，2007，92(1)：67-72.

[41] Khadr SN，Ibhanesebhor SE，Rennix C，et al.Randomized controlled trial：Impact of glycerin suppositories on time to full feeds in preterm infants[J].Neonatology，2011，100(2)：169-176.

[42] Cobb BA，Carlo WA，Ambalavanan N.Gastric residuals and their relationship to necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants[J].Pediatrics，2004，113(1)：50-53.

[43] Li YF，Lin HC，Torrazza RM，et al.Gastric residual evaluation in preterm neonates：a useful monitoring technique or a hindrance？[J].Pediatr.Neonatol，2014，55(5)：335-340.

[44] Premji SS，Chessell L.Continuous nasogastric milk feeding versus intermittent bolus milk feeding for premature infants less than 1500 grams[J].Cochrane.Database.Syst.Rev，2011，9(11)：CD001819.

[45] Chen SS，Tzeng YL，Gau BS，et al.Effects of prone and supine positioning on gastric residuals in preterm infants：a time series with cross-over study[J].Int J Nurs Stud，2013，50(11)：1459-1467.

[46] Di Fiore J，Arko M，Herynk B，et al.Characterization of cardiorespiratory events following gastroesophageal reflux in preterm infants[J].J Perinatol，2010，30(10)：683-687.

[47] Peter CS，Sprodowski N，Bohnhorst B，et al.Gastroesophageal reflux and apnea of prematurity：no temporal relationship[J].Pediatrics，2002，109(1)：8-11.

[48] Corvaglia L，Zama D，Gualdi S，et al.Gastro-oesophageal reflux increases the number of apnoeas in very preterm infants[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2009，94(3)：F188-F192.

[49] Corvaglia L，Zama D，Spizzichino M，et al.The frequency of apneas in very preterm infants is increased after non-acid gastro-esophageal reflux[J].Neurogastroenterol Motil，2011，23(4)：303-307，e152.

[50] Snel A，Barnett CP，Cresp TL，et al.Behavior and gastroesophageal reflux in the premature neonate[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr，2000，30(1)：18-21.

[51] Corvaglia L，Rotatori R，Ferlini M，et al.The effect of body positioning on gastroesophageal reflux in premature infants：evaluation by combined impedance and pH monitoring[J].J Pediatr，2007，151(6)：591-596.

[52] Poets CF，Langner MU，Bohnhorst B.Effects of bottle feeding and two different methods of gavage feeding on oxygenation and breathing patterns in preterm infants[J].Acta Paediatr，1997，86(4)：419-423.

[53] Watson J，McGuire W.Transpyloric versus gastric tube feeding for preterm infants[J].Cochrane Database Syst Rev，2013，28(2)：CD003487.

[54] Malcolm WF，Smith PB，Mears S，et al.Transpyloric tube feeding in very low birthweight infants with suspected gastroesophageal reflux：impact on apnea and bradycardia[J].J Perinatol，2009，29(5)：372-375.

[55] Corvaglia L，Spizzichino M，Aceti A，et al.A thickened formula does not reduce apneas related to gastroesophageal reflux in preterm infants[J].Neonatology，2013，103(2)：98-102.

[56] Woods CW，Oliver T，Lewis K，et al.Development of necrotizing enterocolitis in premature infants receiving thickened feeds using SimplyThick ？[J].J Perinatol，2012，32(2)：150-152.

[57] Cresi F，Marinaccio C，Russo MC，et al.Short-term effect of domperidone on gastroesophageal reflux in newborns assessed by combined intraluminal impedance and pH monitoring[J].J Perinatol，2008，28(11)：766-770.

[58] Bianconi S，Gudavalli M，Sutija VG，et al.Ranitidine and Late-onset sepsis in the neonatal intensive care unit[J].J Perinat Med，2007，35(2)：147-150.

[59] Guillet R，Stoll BJ，Cotton CM，et al.Association of H2-blocker therapy and higher incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants[J].Pediatrics，2006，117(2)：e137-e142.

[60] Terrin G，Passariello A，De Curtis M，et al.Ranitidine is associated with infections，necrotizing enterocolitis，and fatal outcome in newborns[J].Pediatrics，2012，129(1)：e40-e45.

[61] Rogers SP，Hicks PD，Hamzo M，et al.Continuous feedings of fortified human milk deeds to nutrient losses of fat，calcium and phosphorus[J].Nutrients，2010，2(3)：230-240.

Evidence-based basis and suggestion on the feeding of very low birth weight infants

FAN Juan，LI Mao-jun，WU Qing，CHEN Chang-hui

(Department of Pediatrics，Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China)

CHENChang-hui

Adequate nutrition is essential for the growth and health of very low birth weight infants (VLBWI).The primary goal of feeding VLBWI is to reach the full enteral feeding in the shortest time，and at the same time，to maintain the optimal growth and nutrition and to avoid the adverse reactions of rapid feeding.Attaining this goal is very difficult，and it is also full of controversy.A working group on feeding guidelines for VLBW infants in McMaster University，Canada listed a number of important questions that had to be answered with respect to feeding VLBWI，and generated a comprehensive set of guidelines that can be used for reference by domestic pediatricians in clinical practice.

Very low birth weight infant；Feeding；Guidelines

陈昌辉，男，硕士，硕士生导师，主任医师。中华医学会临床流行病学和循证医学分会委员，中国医师协会新生儿分会委员兼呼吸专业委员会委员。研究方向：新生儿临床与研究工作。

R722.1

A

1672-6170(2016)02-0047-07

2015-12-12)