JAK-STAT信号通路与类风湿关节炎相关研究进展

张欣悦，高永翔

（1.成都中医药大学2013级免疫学专业硕士研究生，四川 成都611137；2.成都中医药大学基础医学院，四川 成都610075）

JAK-STAT信号通路与类风湿关节炎相关研究进展

张欣悦1，高永翔2

（1.成都中医药大学2013级免疫学专业硕士研究生，四川 成都611137；2.成都中医药大学基础医学院，四川 成都610075）

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种抗原驱动、T细胞介导及与遗传因素相关的慢性、炎症性自身免疫性疾病。白细胞介素（IL）-1β和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等致炎性细胞因子在其发生发展过程中起重要作用，主要通过核因子NF-κB途径、MAPK途径、PI3K途径和JAK-STAT途径进行信号转导。而JAK/STAT信号通路是近年发现的重要的信号转导通路，参与调控人体多种器官和组织的发育、生长和分化。研究证实，在RA起病和关节破坏过程中，JAK/STAT信号通路发挥着重要的调控作用。JAK/STAT信号通路通过多种途径参与炎性反应，与RA关系密切。因此，了解JAK/STAT信号通路与RA之间的关系，能为开发新的抗RA药物提供新的理论依据。

类风湿性关节炎；JAK-STAT信号通路；细胞因子

类风湿性关节炎（RA）是以关节和关节周围组织非感染性、慢性炎症为主要表现的全身性自身免疫性疾病。RA的发病机制错综复杂，至今尚不完全明确，但研究已经证实RA滑膜细胞及滑膜组织中侵润的单核/巨噬细胞、淋巴细胞、NK细胞等产生大量的细胞因子，这些细胞因子错综复杂的作用促进了RA的发生和发展［1］。JAK/STAT信号通路异常将会导致滑膜细胞信号转导异常及分泌异常。受累关节表现为明显炎性细胞浸润，如滑膜CD4+T细胞、CD8+T细胞、成纤维细胞、单核/巨噬细胞、NK细胞、B细胞等，以及新生血管的大量增生和血管翳侵入软骨组织。众多的炎性细胞分泌大量致炎性细胞因子，如GM-CSF、IFN-γ、IL-1［2］。这些细胞因子与RA的发病和关节破坏密切相关，且分别通过不同途径激活JAK-STAT信号通路［3］。现就JAK-STAT信号通路与类风湿性关节炎相关研究综述如下。

1　JAK/STAT成员

现在已知的JAK家族是仅次于Src和Tec的第3大NM-PTK家族，其包括4个成员，JAKl、JAK2、JAK3和TYR2，大小各异，分子量120～140kDa，序列同源性为40%～70%。在哺乳动物中，JAK1，JAK2和TYK2几乎在所用的组织中表达，这也是它们广泛参与各种细胞因子信号转导功能的基础。而JAK3是例外，它仅在骨髓组织、淋巴样组织、血管平滑肌细胞以及内皮组织中表达［4］。信号的转录因子和活化子（STAT）蛋白家族是一族DNA结合蛋白，STAT家族包括7个成员sTATl、STAT2、STAT3、STAT4、sTAT5a、STAT5b和STAT6，分子量84～113kDa。在哺乳动物中STAT4主要分布在骨髓细胞、睾丸细胞和淋巴细胞中，其他成员分布广泛。它们是JAK的底物，与酪氨酸磷酸化信号通路耦联，发挥转录调控作用，介导多种生物学活性［5］。

2　JAK-STAT与RA的关系

JAK-STAT信号通路是重要的细胞因子信号转导通路之一，已证实在RA发病过程中JAK/STAT信号通路处于激活状态并发挥致病作用［6］，但其参与RA发病的确切机制尚不明确。由于JAK/STAT信号通路与细胞增殖及凋亡关系密切，而凋亡不足及增生过度被认为是RA发病的主要因素之一［7］，且在RA发病过程中，多种细胞因子均通过作用于JAK/STAT信号转导通路各个环节而发挥其生物学作用，因此推测JAK/STAT通路可能参与了调节凋亡相关调控基因的表达，在机体炎症反应中有着重要的作用。

2.1JAKS

JAKS是人类首个发现的参与细胞内信号转导的蛋白激酶，通过酪氨酸磷酸化和去磷酸化参与细胞信号转导，再通过细胞级联放大作用实现细胞增殖、分化或肿瘤发生、发展等病理生理过程。目前已发现90种以上基因参与酪氨酸编码，其中有14种与RA患者滑膜炎密切相关［8］。

JAK3。JAK在细胞因子介导的生物应答中起重要作用，其中JAK3在淋巴细胞中大量表达，与淋巴细胞的正常生长和功能的发挥密切相关，故可作为一些免疫相关性疾病的治疗靶点。研究表明，JAK3在淋巴细胞高表达，主要参与所有γC家族（包括IL-2、IL4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21）介导的信号转导，因此JAK3缺失或功能紊乱将造成淋巴细胞增值功能严重缺陷，最终导致免疫功能紊乱或丧失等［9］。淋巴细胞分泌的这些IL中的促炎因子、抗炎因子对软骨组织的损伤和修复发挥重要作用［10］。也有研究发现JAK3和γ链缺陷小鼠会表现出重症免疫缺陷综合征（SCID），并出现T、B、NK等淋巴细胞发育障碍，表明jak3在免疫调节反应中发挥重要作用［11］。而T细胞、炎性因子的异常等是RA发病的因素之一。

其他JAKS。众多的Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子均可与JAK1结合发挥其作用。JAK1基因敲除的小鼠和LIF敲除的表现类似，因不能哺乳而在围产期，这些小鼠的组织也缺乏对细胞因子IL-2、IL-6、INF和IL-10家族刺激的应答，同时会出现胸腺细胞核B细胞的分泌缺陷以致淋巴细胞的发育和功能缺陷［12］。此外，在众多Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子及其受体介导的免疫应答中，JAK2同样发挥重要作用，如共用βc亚基的IL-3、IL-5和GM-CSF必须与JAK2结合发挥其作用。JAK2缺陷小鼠表现出更早期的致死效应，表明JAK2在红细胞生成的决定中发挥重要作用［13］。研究表明，Tyk2在IL-6、IL-10和IL-12的信号转导中起重要作用。Tyk2基因缺陷型小鼠可以存活，但表现出中度的细胞因子缺陷和II型T细胞反应的倾向［14］。

2.2STATS

不同的STAT蛋白具有特异的功能。例如：STAT1和STAT2主要参与I型和II型IFN诱导的信号转导，而STAT4和STAT6则分别在幼稚的T细胞分化为th1和th2细胞的过程中发挥重要作用。STAT3和STAT5能够被更多的细胞因子激活，所以它们具有更复杂的功能。

STATl。近年来，STAT1在炎症性疾病及免疫性疾病中发挥的重要作用已逐渐引起重视。STATl可被众多的细胞因子、生长因子所激活，包括生长激素、IL-2、EGF以及血管紧缩素。Kasperkovitz P等［15］研究发现，RA患者STATI表达增加，表达的方式主要是在T细胞和B细胞浸润处以及滑膜成纤维细胞增值形成的内膜衬里层，还发现巨噬细胞样滑膜细胞表达少量的STATl，经IFN-β刺激后，其酪氨酸磷酸化产物及丝氨酸磷酸化产物的含量也明显升高。Krause A等［16］研究发现STATl在RA滑膜细胞发挥促凋亡作用，表明STATl可发挥限制炎症和关节肥大作用。提示STAT1可能通过诱导炎症基因表达促进滑膜炎症的发生。

STAT3。STAT3异常持续的激活可导致细胞异常增殖或恶性转化，STAT3信号转导途径也与细胞生长、增殖、分化及凋亡关系密切，表明其在维持机体平衡过程中起着重要作用［17］。Wang F等［18］研究发现，STAT3有促发慢性关节炎作用，并发现在炎症性关节炎患者滑液的单核细胞中STAT3 DNA具有结合活性。刘小莉等［19］报道STAT3有调控RA滑膜细胞异常生长和存活特性的作用。杨馨等［20］采用基因芯片检测日本兔RA模型组和对照组滑膜细胞的JAK/STAT信号通路相关信号分子表达的影响，结果显示造模组JAK/STAT信号通路异常激活，JAK3、STAT3等基因表达上调，A2M、IL-2R等基因表达下调。STAT3也能被IL-6、IL-10、IFN-a/γ等多种细胞因子激活，且被认为是gpl30样受体的主要下游调节者。

其他STATS。STAT2只能被IFN-a/β和IFN-rs激活，STAT2基因敲除小鼠可存活、可生育且发育正常，但对微生物病原体和病毒感染更加敏感，缺失了对I型和III型IFN的反应，如IFN-I自分泌活性的丧失、DC细胞成熟异常、scos1表达缺失等［21］。STAT4受IL-12专一性刺激后发生磷酸化，在先天免疫和Th细胞分化调节中发挥重要作用，STAT4基因敲除小鼠虽然能够生长和繁殖，但受IL-12诱导产生的生物学效应降低，如IFN-γ的表达量、细胞增殖以及Th1细胞的分化都受到抑制［22］。STAT5包括两种异构形式，STAT5a和STAT5b。Jin Y等［23］通过实验证实，STAT5b能够明显增强T细胞的增殖能力，并上调IL-2、IFN-γ和TNF-α等多种促炎症细胞因子以及抗凋亡基因Bel-xl表达，从而增强组织内炎症反应。STAT6可被IL-4和IL-13激活，主要调控Th2的分化，因而可以调控获得性免疫反应。Chen L等［24］在小鼠蛋白多糖诱导关节炎模型中发现，关节炎的严重程度受到STAT6转导信号的IL-4调控。

3　小结

RA是一个复杂的病理过程，JAK-STAT通路作为一种快速的信号转导途径，参与介导机体各种生理病理反应，是机体的一种重要的调节机制。并且最近几年关于JAK-STAT的研究证明该信号通路在RA发病中有重要作用。越来越多的研究证据表明，选择特异性阻断JAK/ STAT通路是可行的治疗RA的靶点，因此还需深入探讨JAK/STAT信号通路对RA的调控层次关系，通过对JAKSTAT信号途径调节位点的分析研究，达到对RA控制的具体化、明确化、简便化，为新的抗RA药物的开发提供作用靶点。

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Objective：Rheumatoid arthritis is an chronic inflammatory and autoimmune disease， driven by antigen，mediated by T cells and related to genetic factors. IL- 1 and TNF-a and other proinflammatory cytokines play an important role in the occurrence and development process，mainly through nuclear factor kappa B pathway（NF- κB），MAPK pathway，PI3K pathway and JAK-STAT pathway of signal transduction. JAK-STAT signal pathway is a recently identified important signal transduction pathway. The development，growth and differentiation are involved in the regulation of various body organs and tissues. The study confirmed that，in the process of RA onset and joint destruction，JAK-STAT signaling pathway plays an important role in the regulation. JAK-STAT signal pathway is involved in the inflammatory response through a variety of ways， with tight relationship with RA. Therefore，understanding the regulation of the relationship between JAK-STAT signaling pathway and RA could provide new opportunities for the development of new anti RA drugs.

Rheumatoid arthritis；JAK-STAT signaling pathway；Cell factor

R593.22

A

1004-2814（2016）02-0196-03

2015-09-21

国家自然基金编号（81173627）

高永翔