促性腺激素释放激素拮抗剂在控制性超排卵中的应用进展

焦敏洁，张云山，张印峰

(1天津医科大学，天津300070；2天津市中心妇产科医院)

促性腺激素释放激素拮抗剂在控制性超排卵中的应用进展

焦敏洁1，张云山2，张印峰2

(1天津医科大学，天津300070；2天津市中心妇产科医院)

辅助生殖技术(ART)中控制性促排卵(COH)对促进多个卵泡同时发育及提高受孕率至关重要，而垂体降调节是COH过程中一个重要的里程碑。通过降调节，可以阻止过早的LH峰从而保证优势卵泡充分发育。经典的促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)长方案是COH中应用最为广泛的抑制过早出现LH峰的方案。随着临床对促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-ant)认识的不断深入及应用经验的不断积累，GnRH-ant方案已经越来越多地应用于COH。在卵巢反应正常人群中，GnRH-ant与GnRH-a方案有相似的临床结局，具有刺激周期短、Gn用量少、患者耐受性好等优点；在卵巢低反应患者中，GnRH-ant方案是否优于GnRH-a方案尚无一致的结论，但目前关于GnRH-ant方案的改良方案已表现出较好的临床效果；在卵巢高反应者中，GnRH-ant方案似乎更安全，卵巢过度刺激综合征风险更低，子宫内膜容受性更好。

辅助生殖；控制性促排卵；促性腺激素释放激素拮抗剂；卵巢低反应；卵巢过度刺激综合征

控制性促排卵(COH)在辅助生殖技术(ART)中占有重要地位，是提高ART妊娠率的重要方法。但是，在COH过程中多个卵泡发育使血清雌二醇(E2)水平迅速增高，导致过早出现促黄体生成素(LH)峰，而过早的LH峰是卵泡、卵母细胞发育受阻及卵泡黄素化的主要原因[1]，可导致周期取消；阻止过早出现LH峰，保证优势卵泡充分发育是解决该问题的关键。经典的促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)长方案是COH中应用最为广泛的抑制过早出现LH峰的方案。随着临床医生对促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-ant)认识的不断深入及应用经验的不断积累，GnRH-ant方案已经越来越多地应用于COH。本研究对GnRH-ant在COH中的应用进行综述。

1 GnRH-ant的作用机制及给药方案

GnRH-ant可与垂体促性腺激素释放激素(GnRH)受体竞争性结合，阻断内源性GnRH对垂体的作用，使垂体分泌促性腺激素(Gn)减少。GnRH-ant的优点为作用快速、剂量依赖性及可逆性，可在卵泡期的任一时间给药；无“点火”效应，可避免卵巢囊肿的形成；使用过程中无低雌激素症状，患者耐受性较好；保留垂体反应性，停药后垂体功能恢复快，对黄体功能的影响小。有研究表明，在GnRH-a方案中停用GnRH-a后10～12天垂体抑制作用仍存在；而在GnRH-ant方案中，人绒毛膜促性腺激素(hCG)扳机后7天血清LH升高并达到正常水平。卵巢多度刺激综合征(OHSS)是COH过程中出现的严重并发症，其发生与hCG的应用相关，GnRH-ant方案可以使用GnRH-a扳机，从而降低OHSS的发生率。

通常情况下，GnRH-ant在卵泡晚期开始应用，主要有以下三种给药方案，即单剂量固定方案、多剂量固定方案和多剂量灵活方案[2]。在单剂量固定方案中，在开始COH的第7或第8天给予单剂量GnRH-ant。在多剂量固定方案中，从COH的第6～7天开始每日给予0.25 mg GnRH-ant直至hCG日。在多剂量灵活方案中，根据卵泡大小决定给予GnRH-ant的时间，通常在主导卵泡直径14～15 mm时给予。美国生殖医学会推荐在月经周期的第2～3天开始进行COH，在COH的第6天给予GnRH-ant，且给药48 h内不能减量[3]。对于亚洲女性，年龄<35岁者GnRH-ant最合适的剂量为0.125 mg/d；≥35岁者最合适的剂量为0.25 mg/d[4]。

2 GnRH-ant 在COH中的应用

尽管GnRH-ant在临床上已经使用十余年，但其应用于COH的有效性并未得到普遍认同，多年以来GnRH-ant都是作为传统GnRH-a长方案的替代方案应用于特定患者，如卵巢正常反应者及低反应者、有OHSS风险者及高OHSS风险者[如多囊卵巢综合征(PCOS)]等。

2.1 在卵巢反应正常者中的应用 越来越多的学者认为，在年龄<35岁者及卵巢反应正常者中，GnRH-ant和GnRH-a长方案有相同的妊娠率，且患者的耐受性均较好[5]。Marci等[5]研究认为，在卵巢反应正常者中GnRH-ant方案与GnRH-a长方案临床妊娠率、移植率相近，但前者刺激周期较短、Gn用量较少，患者耐受性较好。Johnston-MacAnanny等[6]对第一次行体外受精(IVF)治疗的卵巢反应正常者研究发现，GnRH-a方案和GnRH-ant方案的移植率、周期取消率、临床妊娠率、活产率比较差异均无统计学意义;但GnRH-ant方案注射次数少、无低雌激素症状、患者耐受性较好；且hCG日E2水平较低，可以使用GnRH-a扳机，从而降低OHSS的发生率；故认为GnRH-ant方案可能是卵巢反应正常者进行IVF的更好选择。但是，Depalo等[7]研究结果显示，给予GnRH-a长方案的卵巢反应正常者hCG日E2水平较给予GnRH-ant者高，获卵数较多，且取卵周期数较多，认为二者E2水平及获卵数的不同是由于 GnRH-a长方案组卵泡发育同步性较好；GnRH-ant组获卵数较少，可能原因是西曲瑞克使用之前有高LH峰，因为LH一方面支持较大的已经表达LH受体的卵泡生长，另一方面引起雄激素介导的小卵泡闭锁。

2.2 GnRH-ant在卵巢低反应者中的应用 关于卵巢低反应的定义目前并没有达成共识，卵巢低反应最常用的诊断标准包括：FSH水平升高，有前次IVF周期取消史，Gn用量大，卵泡数较少，E2水平较低及获卵数较少[8,9]。卵巢低反应在IVF周期中的发生率为9%～24%[10]，目前常用的改善卵巢低反应的策略包括增加Gn用量、采用GnRH-a短方案(flare-up方案)、减少GnRH-a用量以减少对卵巢功能的过度抑制等。但是，这些措施并不能使所有的低反应者产生较好的卵巢反应。GnRH-ant方案逐渐被推荐应用于卵巢低反应者。但其是否优于GnRH-a方案，研究结论不一致。Xiao等[11]采用系统回顾和Meta分析的方法分析了GnRH-ant方案应用于卵巢低反应者中的效果，结果显示GnRH-ant方案组临床妊娠率及周期取消率与GnRH-a长方案或短方案组均相似。若前一个IVF周期内膜较薄，hCG日E2水平较低，或获卵数较低，可以推荐使用GnRH-a方案；若考虑到刺激周期或Gn用量，GnRH-ant方案似乎更有利。Lai等[12]研究发现，对于多次IVF失败者，GnRH-ant方案可能对提高妊娠率更有优势。

目前基于GnRH-ant的新方案不断被研究，并表现出了良好的临床效果。Jovanovic等[13]发现，辅助性使用克罗米芬或来曲唑可显著提高E2水平，增加优势卵泡数、获卵数、移植胚胎数，提高生化妊娠率、降低周期取消率，但这类患者总临床妊娠率及活产率仍处于较低水平。Chang等[14]研究发现，在GnRH-ant方案COH前一个月经周期的黄体期使用E2至COH日和使用E2至hCG日所导致的胚胎学数据比较无统计学差异，但后者有较高的持续妊娠率。Cakmak等[15]认为，使用E2预处理可以降低黄体期FSH水平，但不影响卵巢反应性，从而提高卵泡反应的同步性，获得更多成熟卵泡。鉴于使用该方案的部分患者卵泡发育仍然不同步(可能原因为该方案和降调节方案相比仍然有较高的卵泡早期FSH水平)，Cakmak等[15]提出了“延迟COH方案”：患者在COH前一个月经周期LH峰后一周开始使用E2至月经期，在月经的第2天阴道B超排除卵巢囊泡和直径>10 mm的优势卵泡，随后开始使用GnRH-ant至月经第9天，在此基础上开始COH，并在卵泡发育至一定程度再次添加GnRH-ant。“延迟COH方案”进一步加强了对早卵泡期内源性FSH的抑制，从而使更多FSH敏感的卵泡生长，提高卵泡发育的同步性。

2.3 GnRH-ant在高OHSS风险者中的应用 OHSS是COH过程中最严重的并发症，可能导致患者死亡。OHSS可能发生在hCG扳机后，并在妊娠后加重[16]。最新的考科兰系统评价表明，采用GnRH-ant方案的COH过程中OHSS的发生率低于GnRH-a方案。Ragni等[16]研究表明，GnRH-ant可阻止OHSS发生，降低卵巢高反应患者ART中因OHSS而导致的周期取消率；增加卵巢高反应患者的获卵率以及胚胎移植率。Weissman等[17]认为，GnRH-ant长方案可作为高OHSS风险患者进行COH的备选方案；其认为GnRH-ant方案刺激周期较短，Gn用量较少，从而导致hCG日E2水平较低，卵泡数较少。

2.4 GnRH-ant在PCOS患者中的应用 PCOS患者存在胰岛素抵抗及慢性高胰岛素血症，导致雄激素新陈代谢异常，改变卵巢对Gn的反应性。通过使用胰岛素增敏剂(如二甲双胍)、减轻体质量等方法可以降低PCOS患者血清LH及胰岛素水平，有望恢复正常排卵。长期以来，PCOS患者最佳促排卵药物是氯米芬(CC)[18]，如果CC治疗失败，则给予最小剂量r-FSH，以防止OHSS和多胎妊娠的发生。但过多的卵泡生长、OHSS和多胎的风险一直是这类患者治疗的困难所在。GnRH-a方案并不是这类患者的标准方案，因为GnRH-a方案中Gn用量较大，较多的卵泡生长会导致OHSS和多胎妊娠的风险增加；GnRH-ant方案可取代GnRH-a方案以阻止过早出现LH高峰。Xiao等[19]研究发现，与GnRH-a相比，应用GnRH-ant 的PCOS患者OHSS发生率显著降低，且两组间Gn用量、hCG日E2水平及获卵数、临床妊娠率、流产率均无差别。Lin 等[20]认为，GnRH-ant方案可能是PCOS患者更好地选择，但该结论需要更大规模的研究来支持。此外， GnRH-ant可以在月经的第1天、第6天、甚至根据卵泡的直径决定用药时间，用药时间不同对PCOS患者临床结局的影响尚未得到证实。

总之，在COH过程中应用GnRH-ant可直接、快速、可逆性抑制垂体，且Gn用量少、治疗周期短、激素和B超监测次数少、OHSS风险较低，可应用于卵巢反应正常及低反应者、有OHSS风险者及PCOS患者。但是，目前关于GnRH-ant在COH过程中的临床应用仍有争议，需要临床医生不断积累经验，不断设计出更好的用药方案，优化临床治疗效果。

[1] Coccia ME, Comparetto C, Braccog L, et al. GnRH antagonists[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2004,115(S1):S44-S56.

[2] Al-Inany HG, Youssef MA, Aboulghar M, et al. GnRH antagonists are safer than agonists: an update of a Cochrane review[J]. Hum Reprod Update, 2011,17(4):435.

[3] Dickson SE, Fraser HM. Inhibition of early luteal angiogenesis by gonadotropin-releasing hormone antagonist treatment in the primate[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2000,85(6):2339-2344.

[4] Lai Q, Hu J, Zeng D, et al. Assessing the optimal dose for Cetrorelix in Chinese women undergoing ovarian stimulation during the course of IVF-ET treatment[J]. Am J Transl Res, 2013,6(1):78-84.

[5] Marci R, Caserta D, Lisi F, et al. In vitro fertilization stimulation protocol for normal responder patients[J]. Gynecol Endocrinol, 2013,29(2):109-112.

[6] Johnston-MacAnanny EB, DiLuigi AJ, Engmann LL, et al. Selection of first in vitro fertilization cycle stimulation protocol for good prognosis patients: gonadotropin releasing hormone antagonist versus agonist protocols[J]. J Reprod Med, 2011,56(1-2):12-6.

[7] Depalo R, Lorusso F, Palmisano M, et al. Follicular growth and oocyte maturation in GnRH agonist and antagonist protocols for in vitro fertilisation and embryo transfer[J]. Gynecol Endocrinol, 2009,25(5):328-334.

[8] Shastri SM, Barbieri E, Kligman I, et al. Stimulation of the young poor responder: comparison of the luteal estradiol/gonadotropin-releasing hormone antagonist priming protocol versus oral contraceptive microdose leuprolide[J]. Fertil Steril, 2011,95(2):592-595.

[9] Ferraretti AP, La Marca A, Fauser BC, et al.ESHRE consensus on the definition of ′poor response′ to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria[J]. Hum Reprod, 2011,26(7):1616-1624.

[10] Tarlatzis BC, Zepiridis L, Grimbizis G, et al. Clinical management of low ovarian response to stimulation for IVF: a systematic review[J]. Hum Reprod Update, 2003,9(1):61-76.

[11] Xiao J, Chang S, Chen S. The effectiveness of gonadotropin-releasing hormone antagonist in poor ovarian responders undergoing in vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis[J]. Fertil Steril, 2013,100(6):1594-1601.

[12] Lai Q, Zhang H, Zhu G, et al. Comparison of the GnRH agonist and antagonist protocol on the same patients in assisted reproduction during controlled ovarian stimulation cycles[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2013,15,6(9):1903-1910.

[13] Jovanovic VP, Kort DH, Guarnaccia MM, et al.Does the addition of clomiphene citrate or letrazole to gonadotropin treatment enhance the oocyte yield in poor responders undergoing IVF[J]. J Assist Reprod Genet, 2011,28(11):1067-1072.

[14] Chang EM, Han JE, Won HJ, et al. Effect of estrogen priming through luteal phase and stimulation phase in poor responders in in-vitro fertilization[J]. J Assist Reprod Genet, 2012,29(3):225-230.

[15] Cakmak H, Tran ND, Zamah AM, et al. A novel "delayed start" protocol with gonadotropin-releasing hormone antagonist improves outcomes in poor responders[J]. Fertil Steril, 2014,101(5):1308-1314.

[16] Ragni G, Vegetti W, Riccaboni A, et al. Comparison of GnRH agonists and antagonists in assisted reproduction cycles of patients at high risk of ovarian hyperstimulation syndrome[J]. Hum Reprod, 2005,20(9):2421-2425.

[17] Weissman A, Ravhon A, Steinfeld Z, et al. Controlled ovarian stimulation using a long gonadotropin-releasing hormone antagonist protocol: a proof of concept and feasibility study[J]. Gynecol Obstet Invest, 2013,76(2):113-118.

[18] Doldi N, Persico P, Di Sebastiano F, et al. Gonadotropin-releasing hormone antagonist and metformin for treatment of polycystic ovary syndrome patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer[J]. Gynecol Endocrinol, 2006,22(5):235-238.

[19] Xiao J, Chen S, Zhang C, et al. Effectiveness of GnRH antagonist in the treatment of patients with polycystic ovary syndrome undergoing IVF: a systematic review and meta analysis[J]. Gynecol Endocrinol, 2013,29(3):187-191.

[20] Lin H, Li Y, Li L, et al. Is a GnRH antagonist protocol better in PCOS patients? A meta-analysis of RCTs[J]. PLoS One, 2014,9(3):e91796.

张云山(E-mail: tjzys@hotmail.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.20.040

R711.6

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1002-266X(2016)20-0100-03

2015-09-09)