阿胶的化学成分及其药理毒理学研究进展

2016-04-05张飘飘阎晓丹杜鹏程王爱平靳洪涛

山东医药 2016年9期

关键词：毒理学化学成分阿胶

张飘飘，阎晓丹，杜鹏程，王爱平,3，靳洪涛,3

(1中国医学科学院北京协和医学院新药安全评价研究中心，北京100050；2德州市人民医院；3北京协和建昊医药技术开发有限责任公司)

阿胶的化学成分及其药理毒理学研究进展

张飘飘1，阎晓丹1，杜鹏程2，王爱平1,3，靳洪涛1,3

(1中国医学科学院北京协和医学院新药安全评价研究中心，北京100050；2德州市人民医院；3北京协和建昊医药技术开发有限责任公司)

摘要：阿胶为我国传统名贵中药，本文从阿胶化学成分、药理作用、毒理学3个方面的研究进展进行综述，并重点介绍阿胶的抗肿瘤、补血造血、保护卵巢、修复耳蜗损伤、防治哮喘、免疫调节、抗疲劳、抗衰老等作用。为阿胶进一步研究及临床合理应用提供参考。

关键词：阿胶；化学成分；药理学；毒理学

阿胶是传统名贵中药，由马科动物驴的干皮或鲜皮经煎煮、浓缩而制成，又名驴皮胶、盆覆胶。阿胶味甘、性平，归肺、肝、肾经[1]，具有补血滋阴、润肺、止血之功效，主治血虚萎黄、眩晕心悸、肌萎无力、心烦不眠、肺燥咳嗽、痨咳咯血等。现就其近年来化学成分、药理学、毒理学研究进展作一综述，为阿胶临床合理应用提供参考。

1阿胶的化学成分

阿胶的化学成分主要为皮胶原，水解可得明胶、蛋白质及多种氨基酸，还有对人体有益的各种微量元素等。陈佳等[2]采用一种专属性检测方法检测复方阿胶浆(FEJ)中的阿胶，即利用超高效液相色谱-三重四极杆质谱对阿胶的专属性特征分子离子峰m/z 539.8(双电荷)→612.4和m/z 539.8(双电荷)→923.8进行检测，该方法高效、快速、专属，可有效检测FEJ中的阿胶成分。

1.1氨基酸阿胶中至少含有17种氨基酸，每种炮制品中含量不尽相同，总含量56.73%~82.03%，其中以甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、谷氨酸和精氨酸为主。赖氨酸和天冬氨基酸各占氨基酸总含量的4%、7%，组氨酸含量最低，占其总含量的1%以下。阿胶中含有丰富的人体必需氨基酸，占氨基酸总含量的23.84%~31.51%，其中非儿童必需氨基酸占15.98%~20.22%[3]。

1.2多肽刘涛等[4]利用纤维连接蛋白琼脂糖凝胶亲和色谱柱，从阿胶中分离出了能与纤维连接蛋白特异性结合的多肽，并得到了多肽的肽段序列，该类多肽对与纤维连接蛋白相关的一系列疾病和生理功能具有潜在的治疗和调节作用。

1.3微量元素与金属元素阿胶中含有国际上公认的对人体有益的16种微量元素，主要有钾、钠、钙、镁、铁、铜、铝、锰、锌、锶等。其中铁的含量为其他元素的10倍以上，而锌的含量仅次于铁。不同的炮制品种，锌/铜值均较高，这对补益血液中的锌和调节锌/铜值、治疗虚证有益[3]。

1.4糖胺聚糖硫酸皮肤素 (DS)为一种天然糖胺聚糖，广泛分布于动物组织中，其相对分子质量在30 000左右。樊绘曾等[5]研究证明，驴皮和阿胶中含有DS，并对其进行了鉴别与定量研究，显示同张驴皮不同部位的DS含量存在差异。

2阿胶的药理学作用

2.1抗肿瘤刘培民等[6，7]研究证明，FEJ含药血清可显著提高肺癌细胞凋亡比例，阻滞细胞分裂于G0期，提示阿胶主要通过改变细胞基因表达，诱导肿瘤细胞凋亡。其具体作用机制为FEJ含药血清可显著下调bcl-2基因表达，作用呈现剂量依赖性，表明FEJ在体内发挥抑制肿瘤生长、诱导肿瘤细胞凋亡作用与癌基因bcl-2的表达下调关系密切。

2.2补血造血宋怡敏等[8]研究阿胶泡腾颗粒对小鼠造血功能的影响，结果表明阿胶泡腾颗粒能使盐酸苯肼型贫血小鼠的红细胞数量及血红蛋白含量明显回升，表明阿胶泡腾颗粒对盐酸苯肼型贫血小鼠具有明显的补血作用。Liu等[9]采用60Co放射线、环磷酰胺、氯霉素所致的骨髓抑制小鼠模型研究FEJ对其骨髓抑制的造血作用，结果显示，FEJ能显著提高小鼠外周血细胞和骨髓单核细胞(BMNC)的数量，增加体质量，逆转胸腺和脾的萎缩，且存在剂量相关性。骨髓中的造血祖细胞和成纤维细胞集落生成单位数量亦存在剂量相关性，高剂量的FEJ可显著提高造血干细胞(HSC)在BMNC中的比例，促进骨髓细胞进入增殖周期(S+G2/M)阶段，阻止细胞进入凋亡阶段，改善骨髓形态学。此外FEJ还可提高粒-巨噬细胞集落刺激因子、白细胞介素(IL)3水平，降低血清中的转化生长因子β(TGF-β)水平，增加脾中IL-1β和IL-3的mRNA表达量。提示FEJ可能通过促进HSC和造血祖细胞的增殖和分化来互相影响、互相补充，以维持造血功能，为FEJ通过促进造血来抵抗由放疗和化疗导致的骨髓抑制提供了实验基础。

2.3保护卵巢汝文文等[10]研究了阿胶对围绝经期大鼠卵巢颗粒细胞凋亡及相关基因bcl-2和bax表达的影响，原位末端核苷酸标记结果显示，阿胶剂量组卵巢细胞凋亡阳性表达低于模型组，表明阿胶延缓卵泡颗粒细胞凋亡从而延缓卵泡闭锁，促进颗粒细胞分泌雌激素。免疫组化标记结果显示阿胶剂量组颗粒细胞凋亡率及凋亡诱发基因bax的蛋白表达降低，而凋亡抑制基因bcl-2的蛋白表达升高，表明阿胶能上调bcl-2的蛋白表达和下调bax的蛋白表达，以缓解卵巢颗粒细胞的凋亡。

2.4修复耳蜗损伤李欣怡等[11]研究结果表明，缺铁能导致大鼠耳蜗超氧化物歧化酶(SOD)含量的减少，导致听力下降，而阿胶能通过其中的铁元素促进SOD的产生，改善缺铁性耳聋大鼠的听力，其作用效果与铁剂无明显差别。

2.5防治哮喘赵福东等[12]研究结果显示，阿胶可以使大鼠血清中IL-4水平明显降低，而γ-干扰素水平有升高趋势，大鼠肺组织嗜酸性细胞浸润程度明显减轻。说明阿胶可能抑制哮喘大鼠存在的Tp细胞优势反应，从而调节Th1/Tp细胞因子平衡，同时减轻哮喘大鼠肺组织嗜酸性细胞炎症反应。

2.6免疫调节作用李志等[13]研究观察到阿胶口服液能增强小鼠迟发型变态反应、促进小鼠脾淋巴细胞转化增殖、增加小鼠血清溶血素滴度水平、促进小鼠脾细胞抗体生成。表明在此实验条件下阿胶口服液能提高小鼠的细胞免疫和体液免疫功能。

2.7抗疲劳张路等[14]BALB/C纯系雄性小鼠的负重游泳实验结果显示，FEJ组血乳酸、丙二醛血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶等含量显著降低，血红蛋白、肝糖原、血清尿素氮等含量显著增加，SOD和谷胱甘肽过氧化物酶活性明显增强，表明FEJ可有效延缓疲劳的产生、提高机体组织对疲劳的耐受力。

2.8抗衰老Wang 等[15]研究结果显示，阿胶能提高衰老模型小鼠的食欲、精神状况、体质量和脏器状况，提高SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性，降低丙二醛水平，调整老年基因表达。阿胶可能通过提高机体抗氧化活性、清除自由基、调整衰老相关基因表达来抑制衰老过程。

2.9其他作用胡俊峰等[16]研究结果显示，亚慢性铅染毒造成大鼠学习记忆能力明显下降，且存在时间依赖性。而阿胶可拮抗此下降趋势，且对大鼠海马CA3区神经元超微结构及功能的损害具有保护作用，与天麻联合用药作用更强。苏念军等[17]研究结果显示，阿胶有促进子宫内膜生长，改善子宫内膜容受性，帮助胚胎着床的作用。此外，阿胶还具有促进骨愈合等作用[18]。

3阿胶的毒理学作用

3.1临床前安全性评价郭婕等[19]在急性毒性试验中，采用最大给药量法测得阿胶对于雌雄小鼠的半数致死量(LD50)均大于20.0 g/kg。在遗传毒性试验中Ames试验、精子畸形试验和微核试验结果均为阴性。在30 d阿胶喂养试验中，大鼠各项生理指标均在正常范围内，未见明显毒性反应。许红霞等[20]以昆明种小鼠为实验对象，结果显示阿胶的LD50大于21.50 g/kg，而其他3项遗传毒性试验(Ames试验、微核试验、精子畸形试验)结果均为阴性。

3.2临床安全性评价徐瑞荣等[21]收集了1 200例贫血患者，均口服FEJ，结果显示不良反应发生率为0.83%，其中偶见不良反应为腹胀、腹泻和口干，罕见不良反应为恶心、呕吐、头晕、胸闷、心悸等，持续时间短，且大多为轻度，无需特殊处理，可很快好转或消失，监测的全部患者中无严重不良事件发生，表明FEJ的安全性较好。管燕等[22]选择了930例接受铂方案化疗至少2个周期而产生骨髓抑制的肿瘤患者，给予FEJ口服，结果显示患者的血液学毒性评级显著降低，且口服前后大小便常规、心电图指标无明显变化，表明阿胶对于化疗所致骨髓抑制具有明显效果，且安全性高。

近年来，人们对于保健的需求量增大，阿胶作为我国应用千年且药理作用广泛的名贵中药，值得进一步深入研究，以期阐明其确定的作用机制及有效成分，对促进阿胶的二次开发有重要价值。

参考文献：

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