急性肾损伤生物学标记物的研究进展

龙盘,何丽洁

(1第四军医大学航空航天医学系，西安710032；2第四军医大学西京医院)



·综述·

急性肾损伤生物学标记物的研究进展

龙盘1,何丽洁2

(1第四军医大学航空航天医学系，西安710032；2第四军医大学西京医院)

摘要：目前用于诊断急性肾损伤(AKI)的指标都是反应肾功能改变的指标，但当肾功能发生改变之前，肾脏的微观形态学和组织化学已经发生改变。生物学标记物人中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、白细胞介素18、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶、肾损伤因子-1、人肝型脂肪酸结合蛋白等变化能体现肾脏的微观变化，对早期诊断AKI有一定临床价值。

关键词：急性肾损伤；生物学标记物；诊断

根据改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南，约1/5成年和1/3未成年住院患者在住院期间罹患急性肾损伤(AKI)。每年因AKI死亡的人数高达170多万。AKI是不可逆性肾损伤、慢性肾病及终末期肾病的独立危险因素。目前，用于诊断AKI的指标都是反应肾功能改变的指标，但是肾脏具有强大的代偿功能，当肾功能发生改变之前，肾脏的微观形态学和组织化学已经发生改变。所以寻找更早预测和发现AKI的生物学标记物尤为重要。本文对早期诊断急性肾损伤的生物学标记物研究进展作一综述。

1人中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)

NGAL又称Lipcalin2，是中性粒细胞中一种分泌型小分子蛋白。在生理条件下，NGAL低表达于肾、肺和胃肠组织，血循环中的NGAL通过肾小球的滤过作用，被肾小管重吸收[8]。当AKI危险因素存在时，一方面，血循环中合成的NGAL增加；另一方面，由于肾小管功能下降导致重吸收障碍，所以尿液中NGAL含量增加。在单侧肾缺血再灌注的动物模型中，NGAL没有立即高表达于肾静脉中，而是高表达于缺血肾的输尿管中，提示尿中NGAL是肾脏损伤的一个早期敏感性很强的生物标志物[9]。体外培养的人近端肾小管细胞经缺氧干预后、大鼠和小鼠的缺氧缺血模型均显示在损伤开始的1 h内就可以大量检测到NGAL，早于β-微球蛋白和其他很多肾小管损伤的生物标志物[10]。Yang 等[11]研究结果显示，尿NGAL预测AKI发生发展的敏感性和特异性分别为88%和81%。不仅如此，通过检测血或尿中的NGAL对于预测AKI的严重程度和预后也有一定提示作用。Bagshaw等[12]发现，尿中NGAL水平高的患者，肾脏损害更加严重，需要肾脏替代治疗的概率越大；血浆NAGL水平对预测严重AKI患者的恢复起一定提示作用。

2白细胞介素18(IL-18)

IL-18是一种前炎症细胞因子，可表达于健康人体远端肾小管细胞中。在缺血性肾损伤、尿路感染以及一些慢性肾疾病急性发作时，其表达急剧增加[13]。其血清水平可用于监测重症患者是否出现器官衰竭，是诊断缺血性肾损伤的敏感性标志物。但是其本质是一种炎性因子，会出现假阳性，特异性不高，限制了临床应用。

3N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)

NAG是一种溶酶体酶，广泛存在于各种组织中，以肾近曲小管细胞中水平最高。研究发现，在肾毒性药物作用、心胸手术后、肾移植术后尿中NAG水平急剧升高且尿NAG水平越高，患者需要肾脏替代治疗的比例越高、病死率越高[14]。

4肾损伤分子1(KIM-1)

KIM-1是由肾近曲小管上皮细胞合成和分泌的一种跨膜糖蛋白，在正常肾组织中几乎不表达，而在肾缺血及毒性损伤后，近曲小管上皮细胞中KIM-1持续高表达直至肾小管修复[15]。不仅如此，其表达与肾小管的损伤呈正相关，尿中高表达KIM-1预示预后差[16]。目前，药物安全性预测联盟将尿KIM-1作为临床前研究中检测急性肾小管毒性损伤的生物标志物，美国和欧洲鼓励在临床试验中应用KIM-1进行安全监测[17]。

5人肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)

L-FABP是小分子蛋白，主要由肝脏产生，表达于多种器官，经肾小球滤过在近端肾小管被重吸收。它通过结合、转运游离脂肪酸(FFA)从而调节脂代谢[18]。当肾小管间质发生损伤时，肾小管脂代谢紊乱，L-FABP基因表达上调，进而增加尿液中通过近端肾小管排泄L-FABP的水平[19]。对于多种发病机制(肾毒性物损伤、脓毒血症、急性肾小管坏死、心胸外科手术等)导致的AKI， L-FABP都会早期高表达于尿液中且不受其血浆水平的影响，这点类似于肌酐[20]。但其特异性不是很好，多种肝脏疾病也会导致尿中L-FABP升高。

6其他

单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的mRNA水平在缺血再灌注损伤患者中可显著增加，也被认为是缺血诱导的AKI中炎症进展的分子标志物之一。尿中MCP-1水平可伴随尿中NGAL水平升高而升高，可能成为诊断AKI的另一个非常有用的标记物[21]。血清胱抑素C(Cys-C)是由人体体细胞分泌的，其生成速度稳定，肾脏是唯一的排泄器官，其排出只受肾小球滤过率影响，不受年龄、性别、饮食、炎症、肝脏疾病等的影响，因此该指标是反映早期肾小球滤过功能受损的一个理想、可靠的指标。还有报道称，磷脂酶A2(PLA2)可作为AKI的一种保护性抗体。在顺铂诱导的AKI小鼠模型中，PLA2可增加调节性T细胞的数量，并促进肾脏分泌IL-10，进而通过调节炎症反应减轻顺铂诱导的AKI[22]。而且，顺铂的抗癌作用也不是通过PLA2来起作用。另外还有一些miRNA分子也可作为AKI早期诊断和治疗的标记物。比如，miR-320和miR-16在AKI患者中显著降低，而miR-210水平则显著增加。因为这些miRNA分子有很强的基因调控能力，而更为精细的分子通路需要进一步研究证实[23]。

新发现的肾脏损伤标记物为改善AKI的治疗策略提供了参考，然而这些指标由于并未完全阐明和尚未进行重复的临床验证，因此离临床应用还有一定的距离。越来越多的临床研究证明，单用一种指标来预测AKI准确性不高，需要多种生物标志物组合起来应用。首先，肾损伤标志物与肾功能指标联合使用；其次，针对不同肾损伤机制的AKI早期标志物的联合使用[24]；最后，特异性高和敏感性高的肾损伤指标的联合使用，因为 L-FABP早期预测AKI的高敏感性和NAG早期预测AKI的高特异性，二者可联合应用[25]。利用最合适的指标对早期AKI进行科学评估可以指导临床治疗干预。可根据疾病情况选择功能变化和组织损伤的各种生物标志物用于鉴别诊断和判断预后。随着临床实践和研究的不断深入，针对肾脏损伤的不同病因选择最恰当的早期AKI评估指标必将是未来的发展方向。

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(收稿日期：2015-07-17)

中图分类号：R692

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2016)09-0093-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.09.038

通信作者：何丽洁(E-mail：43218204@qq.com)

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81270849)。