原发免疫性血小板减少症发病机制的研究进展

侯文沛，胡琦（上海中医药大学附属市中医医院，上海200071）



原发免疫性血小板减少症发病机制的研究进展

侯文沛，胡琦
（上海中医药大学附属市中医医院，上海200071）

摘要：原发免疫性血小板减少症（ITP）是一组异质性疾病，其诊断目前还是一个排除性诊断，患者的临床表现和对治疗的反应差异性很大。近十余年来，现代医学治疗ITP虽然有了很大进展，但在降低复发率和缓解率上仍未有重大突破。目前认为ITP的发病原因可能与免疫、感染因素、遗传等因素有关，血小板破坏过多和血小板生成减少是血小板减少的主要发病机制。研究ITP发病的病因及其机制可以更加明确地找到治疗靶点。

关键词：原发免疫性血小板减少症；抗原特异性抗体；巨噬细胞

ITP是一种多环节、多靶点、多步骤异常导致的获得性自身免疫性出血性疾病。约占出血性疾病的1／3，成人发病率为5／10万～10／10万。中老年和育龄期妇女是ITP的主要发病人群，且发病率逐年上升。一般认为，抗原特异性自身抗体介导的介导的血小板破坏是血小板破坏增多的原因；而抗体或T细胞介导的巨噬细胞成熟障碍则是血小板生成减少的重要原因。现将近年来关于ITP发病机制的研究综述如下。

1　抗血小板抗体及巨噬细胞

ITP是在网状内皮系统中由自身抗体介导的血小板破坏，血小板自身抗原定位于血小板膜糖蛋白GPⅡb／Ⅲa和GPIb／IX复合物。70%～80%的ITP患者有抗GPⅡb／Ⅲa抗体，20%～40%的患者同时有GPⅡb／Ⅲa、GPIbⅨ抗体。Nieswandt等［1］研究了针对不同表位的主要血小板抗原的致病作用，发现ITP大多数抗血小板抗体针对GPⅡb／Ⅲa表位和GPIb／Ⅸ／Ⅴ。血小板抗体与相应的血小板膜糖蛋白特异性结合后形成抗原抗体复合物，通过抗体的FC段与网状内皮系统中巨噬细胞的FC受体结合，引起血小板的吞噬破坏［2］。而抗GPⅠb／Ⅸ抗体可以通过非FC途径产生作用，这类抗体表面有一种血小板脱唾液酸化的膜糖蛋白，去唾液酸化后被肝脏的唾液酸糖蛋白受体识别，促进血小板凋亡，由肝脏表面巨噬细胞清除，导致血小板减少［3］。此外在巨核细胞成熟过程中，其表面也表达GPⅡb／Ⅲa和GPIb／Ⅸ，而抗GPⅡb／Ⅲa和抗GPⅠb／Ⅸ的单克隆抗体与巨核细胞结合后，会影响巨核细胞成熟，干扰血小板产生及释放，巨核细胞在骨髓中被破坏。研究发现，大多数ITP患者自身抗体数量降低与其承载的巨噬细胞有关，治疗后自身抗体所承载巨核细胞的数目显著下降，并且与血小板自身抗体减少有关［4］。

2　免疫异常

2．1B细胞 ITP是由B细胞介导的自身免疫性疾病，B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）参与了B细胞的成熟分化。BAFF和APRIL表达升高是ITP重要的发病因素之一［5］。BAFF可以诱导单核细胞存活，激活和分化巨噬细胞，并且促进树突状细胞（DC）的成熟，随后带动CD4＋T细胞增殖并分化为Th1细胞［6］。与T细胞相似，B细胞中也存在可以调节免疫应答的细胞亚群－调节性B细胞（Breg），其通过分泌抑制性炎症介质或细胞接触等机制发挥免疫调节的作用。Blair等［7］报道，存在于外周血的未成熟CD19＋CD24highCD38highB细胞可以分泌IL-10，通过活化CD40抑制Th1细胞的分化及细胞因子的产生。Li等［8］研究发现，ITP患者CD19＋CD24highCD38highBreg亚群数量较正常人低，其外周血小板计数减少，IL-10和TNF-α表达也显著降低。综上说明Breg通过分泌IL-10保持外周免疫平衡，减弱致病的免疫反应。

2．2T细胞 免疫系统的稳态与Th1细胞分泌的炎性细胞因子（IFN-γ、IL-2、TNF）和Th2细胞分泌的抗炎性细胞因子（IL-4、IL-5、IL-6、IL-10）保持平衡有关。研究表明，成人慢性ITP患者有较高的Th1／Th2（CD4＋T表型细胞）细胞和较高的Tc1／Tc2（CD8＋T表型细胞）细胞比例失衡［9］。Th1／Th2比例失衡与疾病严重程度呈正相关，Th1／Th2比例越高，ITP患者血小板计数就越低［10］。研究认为，CD4＋T／CD8＋T比例失衡可能与疾病的恢复有关［10］。分泌IL-17的Th17（CD4＋T）细胞和Tc17 （CD8＋T细胞），在引起自身免疫性组织损伤中也起重要作用。成人慢性ITP患者体内IFN-γ、IL-17、Th17明显增多，这些细胞因子促进ITP的发病，同时也可以作为治疗ITP的有效指标［11］。Hu等［12］发现，Th17和Tc17在ITP患者的表达有所增加，Tc17与CD4＋T／CD8＋T的比例变化有关。因此了解T细胞亚群的作用将有助于控制细胞因子网络，从而更好地调节自身免疫。

CD4＋CD25＋调节性T细胞（Treg）是存在于正常人体内的一种抑制性T细胞亚群，Treg细胞与Th17细胞在自身免疫反应中呈相互对立的状态。Foxp3是转录因子forhead／winged-helix（叉头样／翼状螺旋）家族成员，其编码基因位于X染色体。Foxp3在Tregs上表达具有特异性，是Treg最有特征性的分子标志，是控制Tregs发育、表型和功能维持的主要调控基因。Arandi等［13］报道，ITP患者CD4＋CD25＋Foxp3＋Treg数量明显减少，功能显著降低。Ling等［14］发现，慢性ITP患者治疗前CD4＋CD25＋Foxp3＋Treg细胞比例显著低于正常对照组，经大剂量地塞米松治疗后恢复正常。因此有学者认为，CD4＋CD25＋Foxp3＋Treg可能是ITP患者不能缓解的重要原因，而其他发病机制是导致治疗抵抗的因素。因此促进Treg细胞增殖与分化，增强其免疫抑制功能，可以为ITP的治疗带来新的希望。

2．3DC细胞 DC细胞是体内功能最强的专职抗原提呈细胞，在感染、肿瘤、移植排斥和自身免疫疾病等过程中发挥重要作用。DC通过分泌BAFF、APRIL等作用于B细胞表面受体促进B细胞分化和成熟［15］。DC分泌的APRIL、BAFF与ITP发病及病情进展有密切关系，DC可以通过不同途径引起T细胞和B细胞的免疫过度活化，导致机体免疫应答过度，从而参与ITP的发生与发展。

3　感染

初诊ITP患者常有先行感染史，部分ITP患者诊断前几天可以检测到EB病毒、CMV病毒、流感病毒、水痘、带状疱疹病毒等［16］。急性感染引起的儿童ITP患者居多，如不积极治疗，则会进展为慢性ITP。但在大多数急性ITP，病原体导致的感染很难与自身免疫反应的炎症过程区分。故认为急性感染发生的严重炎症反应打破了易感个体的免疫平衡，从而导致ITP的发生。

4　幽门螺杆菌

根除幽门螺杆菌可治疗幽门螺杆菌相关ITP，但成功率与地理或种群有关［17］。幽门螺杆菌相关ITP的发病机制包括细菌和人宿主两个元素。从细菌角度来看，幽门螺杆菌可能通过分子模拟挑起幽门螺杆菌CagA（细胞毒素相关基因A，存在幽门螺杆菌高毒株中，其表达的产物称CagA蛋白），或通过P选择素和血小板表面的磷脂酰丝氨酸（PS）诱导血小板聚集，引起血小破坏［18］；从人类宿主角度来看，遗传因素Lewis血型系统和HLA血型系统与幽门螺杆菌密切相关。研究发现，抗GPⅡb／Ⅲa抗体在幽门螺杆菌阳性ITP患者中居多，认为幽门螺杆菌相关蛋白抗原可能是通过分子模拟机制诱导抗GPⅡb／Ⅲa抗体产生，导致血小板减少［19］。

5　遗传因素

调查发现，2．2%的儿童和成人慢性ITP患者有ITP家族史，提示ITP可能存在遗传易感性。但由于可供研究的家族性ITP不多，目前尚未应用全基因关联研究来鉴定ITP的易感基因。此外ITP的发病机制很可能与自身免疫缺陷性疾病有关，研究发现，ITP的发生与普通多变型免疫缺陷病和自身免疫性淋巴细胞增生综合征密切相关［20］，其原因可能是遗传性免疫缺陷性疾病的固有免疫平衡被打破，诱发了本来存在的免疫缺陷，从而导致ITP发生。

6　继发性因素

免疫系统被扰乱是ITP发病的基本条件。患有免疫性疾病的人通常有较高的风险发展为其他免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征和类风湿性关节炎很容易发展为ITP［21］。自身免疫性疾病和ITP一样均存在Th1／Th2失衡、Th17增加和Treg数量和功能改变。与ITP发病相关的还有妊娠和恶性肿瘤，特别是一些淋巴系统恶性肿瘤。此外免疫性疾病存在性别倾向，成人ITP在育龄期女性的发病率明显高于同龄男性。

ITP的发生与血小板破坏增加、生成减少有关，故阻止血小板过度破坏和促血小板生成是治疗ITP的重要手段。ITP的发生发展在特定环境下可能存在基因倾向性及易感性，而现有的研究都是基于机体进行自身免疫的这一过程，扭转ITP致病进程和恢复免疫平衡上，而不是研究机体特定的自身免疫。因此有必要建立ITP的精准医学数据基础，制定精准的诊断标准、预防标准和阻断标准，利用基因与分子生物学技术，精确寻找本病的致病原因和治疗靶点，实现个体化诊疗，提高该病的诊治效果。

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·经验交流·

收稿日期：（2015-09-15）

中图分类号：R554

文献标志码：A

文章编号：1002-266X（2016）02-0104-03

doi：10．3969／j．issn．1002-266X．2016．02．046