甘露聚糖结合凝集素基因多态性与疾病关系的研究进展

杨春娥，冯喜英（青海大学，西宁8000；青海大学附属医院）



甘露聚糖结合凝集素基因多态性与疾病关系的研究进展

杨春娥1，冯喜英2
（1青海大学，西宁810001；2青海大学附属医院）

摘要：甘露聚糖结合凝集素（MBL）是天然免疫因子及补体系统的重要组成部分，MBL基因突变可导致血清MBL水平低下，影响介导机体免疫的补体激活系统。研究表明，MBL基因多态性在呼吸系统疾病（如肺结核、菌血症、肺损伤、哮喘）、自身免疫疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）、心血管系统疾病（如动脉粥样硬化、心肌梗死）、肿瘤相关疾病（如慢性肠道炎症、肝炎）、糖尿病的发生发展中起重要作用。

关键词：甘露聚糖结合凝集素基因；单核苷酸多态性位点；免疫因子

甘露聚糖结合凝集素（MBL）是天然免疫因子及补体系统的重要组成部分，具有识别糖配体、介导补体激活、促进吞噬和免疫调理等作用。人类MBL基因位于染色体10q11～q21上，由4个外显子构成，编码N-端富含半胱氨酸区、颈区、糖原识别区和胶原样区。其中N-端参与肽链亚单位间N-端二硫键形成，胶原样区参与免疫调理作用及激活补体的作用；颈区与稳定亚单位的结构有关；糖原识别区是MBL蛋白质发挥生理效应的基础。MBL基因编码地区单核苷酸多态性（SNP）位点的存在可能会影响其编码的蛋白质结构和浓度。血清MBL水平主要由MBL基因决定，受基因结构区变异的影响和启动区的活性调节。MBL基因突变可导致血清MBL水平低下，影响介导机体免疫的补体激活系统；但局部组织MBL水平过高也可导致组织损伤［1］。MBL在很多疾病的发生发展中起重要作用，现将MBL基因多态性与疾病的关系综述如下。

1　呼吸系统疾病

研究表明，MBL能与结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌等细菌结合，通过识别细菌表面的糖配体，激活丝氨酸蛋白酶和外源凝集素途径的补体系统，产生非特异性免疫反应，可生成膜攻击复合体和调理素以及其他抗原因子促进杀死病原微生物。由于宿主的免疫力、微生物数量和毒力不同，宿主接触微生物后的结局也不同。Hijikata等［2］对765例活动性肺结核患者和556例健康对照者的MBL基因X／Y（rs7096206）和A／B（rs1800450）位点进行分析，发现MBL-YY型对年轻结核病患者是一个保护因子，血清MBL增高可能具有预防肺结核感染的作用，而MBL基因型和MBL水平与潜伏期结核感染没有关联。Chen等［3］对205例肺结核患者和216例健康对照者对MBL基因rs7096206位点和丝氨酸蛋白酶-2基因rs2273346和rs6695096位点进行分析，发现MBL基因rs7096206位点多态性与结核病易感性有关。除结核分枝杆菌外，Chong等［4］检测了41例持久金黄色葡萄球菌菌血症（SAB）患者41例（≥7 d）和46例菌血症恢复患者（＜3 d，指最初血培养阳性，1～3 d内再无阳性血培养结果）为研究对象，检测了MBL基因的6个SNP位点，包括启动子区域的等位基因H／L、X／Y、P／Q和外显子1的等位基因A／B、A／C和A／D，并测定血清MBL水平，结果显示，与健康人比较，基因型为HYPA／HYPA、HYPA／LXPA、HYPA／LYPA、HYPA／LYQA、LYPA／LXPA、LYPA／LYQA、LYQA／LXPA的SAB患者血清MBL水平较高，基因型为HYPA／LYPB、HYPA／HYPB、LXPA／LXPA、LXPA／LYPB、LYPA／LYPB的SAB患者血清MBL水平较低；基因型为LXPA／LYPB、LYPB／LYPB的SAB患者血清MBL缺乏。持续菌血症患者存在产生低或缺乏血清MBL的基因型。此外，有研究表明MBL基因的rs1800450位点与急性肺损伤的严重程度有关［5］；该位点还可增加患哮喘的风险［6］。

2　自身免疫疾病

2．1类风湿关节炎（RA） RA是常见的系统性炎症免疫疾病，被认为与遗传因素有关。MBL及MBL基因变异与自身免疫性疾病有关。对巴西人群的研究发现，MBL的A／B（rs1800450）位点表达为B时增加RA的发病风险，单体型LYPB与RA的易感性有关［7］。Martiny等［8］对322例巴西的RA患者的MBL基因进行测序分析，发现MBL的B、C、D等位基因及基因型、等位基因频率在欧洲血统和非洲血统患者中有差异，特别是C等位基因频率。但Xie等［9］通过Mate分析认为，MBL的rs1800450位点的多态性与RA易感性无关。

2．2系统性红斑狼疮（SLE） 补体的缺失与SLE的遗传易感性相关。Lee等［10］对MBL基因的rs1800450位点进行种族分层后，发现在欧洲、亚洲、非洲SLE患者中等位基因B明显表达，证实该位点的多态性与SLE的相关性在不同民族间存在差异。Pradhan等［11］认为，杂合子B／D等位基因型在SLE患者表达频率比健康人高；启动子区域－550位点等位基因H／L与SLE肾脏易感性相关，认为B／D、H／L等位基因可能是SLE发展的一个重要危险因素；LX单体型血清MBL水平较低，可能导致印度西部SLE的易感。也有研究认为，MBL基因多态性与SLE肾炎患者的疾病进展有关［12］。

3　心血管系统疾病

动脉粥样硬化属炎症性疾病，先天免疫系统起重要作用。从早期形成的脂质条纹到后期的纤维粥样斑块，补体系统参与了动脉粥样硬化的不同阶段。MBL通过激活补体级联作用，可移除细胞碎片和免疫复合物，有效清除炎症物质和导致动脉粥样硬化的物质。补体系统激活包括经典途径、旁路途径和凝集素途径。MBL是凝集素途径的重要组成部分。Vengen等［13］研究表明，在中青年及健康的白人中，MBL基因多态性致血清MBL水平降低或缺失，使心肌梗死的发生风险增加了一倍。MBL不足可能会加快动脉粥样硬化或易损斑块的形成。另有研究认为，MBL基因的rs1800450位点的多态性与绝经后妇女高血压的发生相关［14］。

4　肿瘤相关疾病

慢性肠道炎症是结直肠癌的危险因素。Zanetti等［15］认为，MBL基因变异增加了非洲裔美国人结肠癌的发病率。Wang等［16］认为，MBL基因的rs1800450位点的多态性与65岁以下日本人的晚期胃癌表型和胃癌发病风险相关。Xi等［17］认为，rs1800450→MBL→单糖绑定路径可能与食管鳞状细胞癌的易感性相关。另有研究发现，MBL基因的rs7096206位点表达为CG和GG基因型时，患肝癌的风险升高［18］。这可能是因为MBL基因突变导致血清MBL水平降低，机体对病毒的清除作用降低，增加了肝脏的病毒负荷，从而增加了肝炎及肝炎后肝硬化肝癌的发病率。

5　糖尿病

最近研究发现，MBL基因在胰岛素抵抗、糖尿病及妊娠糖尿病的发展中发挥作用。Muller等［19］对3 501例印第安人、3 727例美国本土人、486例阿米什人进行MBL基因分型，最后得出MBL基因的多态性和美国本土及阿米什人2型糖尿病的易感性相关。有人对中国北方汉族人群进行研究，得出MBL基因rs1800450和rs11003125多态性位点具有较强的连锁不平衡，且和中国北方汉族人2型糖尿病相关联的结论。此外rs1800450的GG基因型和rs11003125的CC基因型患者血清MBL水平更高，且血清MBL水平与糖尿病肾病有关［20］。

综上所述，MBL基因多态性能够影响血清MBL水平，进而影响人体免疫功能。MBL基因多态性与疾病的关系研究较多，但目前尚无明确的定论。这可能与实验方法的不同、研究样本量的差异、种族之间的差异等相关，此外MBL主要是先天免疫作用于疾病，参与先天免疫的物质很多，这些物质之间存在的交互作用也有使研究得到不同结果的可能。未来需要更大样本量的研究为MBL基因与疾病的关系做一个明确的定论。

参考文献：

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收稿日期：（2015-08-29）

基金项目：青海省科技计划项目（2014-ZJ-744）。

中图分类号：R392

文献标志码：A

文章编号：1002-266X（2016）02-0099-03

doi：10．3969／j．issn．1002-266X．2016．02．044