14-3-3β蛋白与常见疾病关系的研究进展

王倩倩，魏丽

(上海交通大学附属第六人民医院，上海200233)

14-3-3β蛋白与常见疾病关系的研究进展

王倩倩，魏丽

(上海交通大学附属第六人民医院，上海200233)

14-3-3β蛋白(YWHAB)是14-3-3蛋白家族中含量最高的成员，参与生物体内多种信号转导、蛋白跨膜转运等过程。YWHAB可调节细胞增殖与生长，与肿瘤的发生、发展密不可分。YWHAB可与多种蛋白相互作用，与神经系统疾病的病理形成过程以及引起非酒精性脂肪肝等肝脏疾病的糖脂代谢异常有关。

14-3-3β蛋白；细胞增殖；信号转导；糖脂代谢

14-3-3β蛋白(YWHAB)在各种组织中广泛存在，参与生物体内信号转导、蛋白跨膜转运等生命活动的调节过程，与许多临床疾病的发病机制密切相关。探究YWHAB在临床相关疾病中的作用可为进一步阐明疾病的发病机制提供依据，也可为寻找新的治疗药物提供线索。本文结合文献就YWHAB的功能及其与常见疾病关系的最新研究进展作一综述。

1 YWHAB概述

1.1 YWHAB的来源与结构 已发现的哺乳类动物中，14-3-3亚型蛋白有7种(β、γ、ε、η、σ、ζ、θ)。YWHAB又名酪氨酸3-加单氧酶/色氨酸5-加单氧酶激活β蛋白，是1967年Moor等从牛脑中分离出来的一种酸性可溶性蛋白，是14-3-3蛋白家族中含量最高的成员，其由246个氨基酸编码构成，相对分子质量约为28 kD[1]。YWHAB在所有真核生物细胞中均有表达，且具有广泛的组织特异性，在肝脏、脑、肺、心脏和淋巴等器官中广泛分布。研究表明，14-3-3蛋白是一种二聚体，其亚基由9个相互平行的α螺旋组成，可与相应蛋白结合构成槽状结构[2]。YWHAB作为14-3-3蛋白家族的一种亚型，与14-3-3蛋白具有相同的来源及结构。

1.2 YWHAB的生物学功能 YWHAB通过两种方式，即依赖性和非依赖性丝氨酸磷酸化，与多种蛋白发生作用，调节体内多种生命活动过程[3]。例如：①参与细胞信号转导。Raf-1是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，其不同的磷酸化位点与YWHAB结合，活性可发生改变，从而激活Ras及其下游丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的级联反应，调节细胞信号转导[4]。YWHAB可与细胞表面糖蛋白家族中的β1整合素相互作用，实现从细胞质到细胞膜的信息传递，调控细胞信号转导[5]。YWHAB还能与跨膜蛋白受体Grb10、RGS3等多种信号蛋白结合，发挥相应的生物学效应[6]。②改变细胞定位。14-3-3蛋白与G蛋白偶联受体结合可改变受体定位，影响其蛋白功能[7]。研究发现，Cdc25B是双重蛋白磷酸酶家族的成员之一，YWHAB与其结合后抑制其发挥作用，改变细胞核定位，影响细胞周期进程[8]。③参与细胞增殖及凋亡。Takihara等[9]研究表明，裸鼠NIH 3T3细胞中存在YWHAB表达，YWHAB可通过激活MAPK级联反应，诱导细胞迅速增殖形成肿瘤。研究还发现，YWHAB通过与细胞分裂激酶-1(BMK1)相互作用抑制其活性，从而起到促进细胞增殖和抑制细胞凋亡的作用[10]。Cavet等[11]研究表明，YWHAB与p90核糖体S6激酶1(RSK1)相互结合，降低该激酶的活性，参与细胞有丝分裂过程。Ramakrishnan等[12]研究显示，YWHAB与蛋白激酶(Akt)共同调节Notch4的核定位，从而影响细胞增殖。Chen等[13]研究发现，YWHAB、14-3-3θ过度表达可减少大鼠血管平滑肌细胞凋亡。最近有学者研究发现，YWHAB通过调节有肿瘤抑制作用的miR-152表达，提高肿瘤细胞对凋亡的敏感性[14]。

2 YWHAB与常见疾病的关系

2.1 YWHAB与神经系统疾病 阿尔茨海默病(AD)和克雅氏病是常见的神经系统疾病，二者皆为不可逆性神经退行性病变。有报道显示，在AD患者大脑中，YWHAB与σ连环蛋白相互作用，参与AD的病理过程[15，16]。YWHAB存在于克雅氏病患者的脑脊液中，可能参与克雅氏病的发病过程。目前，WHO已将YWHAB作为诊断克雅氏病的指标之一。最新研究发现，广州管圆线虫导致的嗜酸性脑膜炎患者血清中存在YWHAB，提示YWHAB可作为嗜酸性脑膜炎血脑屏障损害的标志物[17]。

2.2 YWHAB与肺组织疾病 研究发现，肺鳞癌组织中YWHAB表达显著高于肺腺癌，其具体原因尚未明确[18]。可能与以下因素有关：①过度表达的YWHAB与Raf21相互作用，使MAPK活性增强，从而促进细胞过度增殖，最终转变成为恶性肿瘤细胞；②YWHAB与细胞内靶蛋白PKC和CDC25相互作用，二者通过参与调控细胞周期以及细胞增殖等过程引起肿瘤发生。此外，YWHAB与其他肺部疾病的发生、发展也存在密切关系。Asdaghi等[19]研究发现，YWHAB通过影响MMP-1的表达诱导肺部成纤维细胞形成，这将为哮喘的治疗提供潜在的治疗策略。

2.3 YWHAB与肝脏疾病 与非肿瘤性肝组织相比，肝癌组织中YWHAB表达明显升高。Sugiyama等[20]研究表明，在肝癌细胞中反义14-3-3 cDNA能抑制肿瘤的形成，故14-3-3过表达提示恶性肿瘤的转化过程；干扰大鼠肝癌细胞中YWHAB的表达，其细胞增殖和肿瘤生长也会受到抑制。最新研究显示，YWHAB、14-3-3ζ通过调节MAPK、c-Jun的N末端激酶(JNK)和p38信号通路，从而调节肝癌细胞的增殖、分化和化疗敏感性[21]。近年研究还发现，YWHAB与肝脏糖脂代谢亦密切相关。Sakiyama等[22]研究发现，YWHAB与碳水化合物反应元件结合蛋白的N-末端区域相互作用，通过调节其磷酸化状态来调节其亚细胞定位，调节糖异生关键酶葡萄糖-6-磷酸酶及磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶表达，从而影响糖代谢。Park等[23]研究表明，YWHAB、14-3-3γ与过氧化物酶增殖活化受体γ2磷酸化的Ser273位点竞争性结合，不仅影响糖脂代谢，而且YWHAB还参与肝脏脂肪合成，这也是非酒精性脂肪肝的形成因素之一。Han等[24]研究表明，YWHAB可与肝脏胰高血糖素受体结合，抑制胰高血糖素的糖异生作用，使葡萄糖生成降低。此为研究YWHAB在肝脏糖脂代谢中的作用开辟了新思路。

目前，14-3-3蛋白家族的功能已引起国内外学者关注，其中关于YWHAB在细胞信号转导与细胞增殖、凋亡中作用的研究取得了较大进展。但其在常见疾病发生、发展中的作用机制尚未完全明确，还需进一步深入研究。

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国家自然科学基金资助项目(81570778)。

魏丽(E-mail： weili63@hotmail.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.16.040

R730.2

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1002-266X(2016)16-0104-03

2015-10-11)