绝经后及年轻女性乳腺癌患者肿瘤分子分型及临床病理特征对比观察

韦常宏，陈伊，宁淑芳，利基林，叶新青，张力图

(广西医科大学附属肿瘤医院，南宁530021)

绝经后及年轻女性乳腺癌患者肿瘤分子分型及临床病理特征对比观察

韦常宏，陈伊，宁淑芳，利基林，叶新青，张力图

(广西医科大学附属肿瘤医院，南宁530021)

目的 探讨绝经后中老年女性和年轻女性乳腺癌患者的肿瘤分子分型及临床病理特点，为乳腺癌的个体化治疗和预后判断提供依据。方法 377例绝经后女性乳腺癌患者(A组)和102例年轻(≤35岁)女性乳腺癌患者(B组)，采用免疫组化Envision二步法检测两组肿瘤组织的雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体2(HER-2)、肿瘤细胞增殖相关核抗原Ki-67，并进行分子分型，分析两组病理和临床资料。结果 两组患者肿瘤组织ER、PR、 HER-2 、Ki-67蛋白表达相比，P均<0.05。A组Luminal A型142例、Luminal B型160例、HER-2过表达型37例、三阴型38例，B组分别为26、47、12、17例；A组的Luminal A型比例高于B组(P<0.05)，B组的HER-2过表达型和三阴型比例均高于A组(P均<0.05)；两组乳腺癌分子亚型分布相比，P>0.05。两组患者的肿瘤病理类型、组织学分级、肿瘤大小、淋巴结转移、临床分期相比，P均<0.05。结论 绝经后和年轻女性乳腺癌患者的肿瘤分子亚型相似，各有不同的临床病理特征，临床上应据此制定个体化治疗方案及进行预后风险的评估。

乳腺肿瘤； 乳腺癌；乳腺癌分子分型；乳腺癌临床特征；乳腺癌病理特征

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，多发于中老年女性，但近年来女性乳腺癌的发病年龄有年轻化的趋势[1]，而且发病率和病死率呈上升趋势。绝经后的中老年女性和青年女性是乳腺癌发病研究较少的群体，其乳腺癌分子分型与临床病理特点有待探讨。本研究对377例绝经后女性乳腺癌与102例年轻(≤35岁)女性乳腺癌患者的肿瘤分子分型及临床病理特点进行了分析总结，为乳腺癌的个体化治疗和预后判断提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2010年1月～2013年12月在广西医科大学附属肿瘤医院接受手术治疗并经病理检查确诊的原发性乳腺癌患者中，绝经后女性乳腺癌患者(A组) 377例，年轻女性乳腺癌患者(B组)102例。A组年龄46～80岁，B组年龄24～35岁。两组术前经影像学检查排除乳腺癌远处转移，术前均未接受新辅助化疗及放疗，术中均留取肿瘤组织。

1.2 乳腺癌肿瘤组织雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体2(HER-2)、肿瘤细胞增殖相关核抗原Ki-67检测及结果判断方法 所有肿瘤组织标本用10%中性甲醛固定，常规石蜡包埋，连续4 μm厚切片，采用免疫组化Envision二步法检测ER、PR、HER-2、Ki-67，用PBS代替一抗作阴性对照，用已知的乳腺癌阳性组织切片作阳性对照。ER、PR表达根据2012年美国临床肿瘤学会(即ASCO)制定的标准判断：肿瘤细胞核出现棕黄色颗粒为ER、PR阳性，阳性细胞≥1%为阳性(ER+、PR+)、<1%为阴性(ER-、PR-)。HER-2表达根据2013年ASCO/CAP发布的HER-2检测指南中的标准判断：细胞无着色及<10%的肿瘤细胞呈不完整的、微弱的膜染色为HER-2阴性(HER-2-)，>10%的肿瘤细胞呈现不完整的中等强度膜染色或完整的强膜染色为HER-2阳性(HER-2+)。Ki-67蛋白表达根据2011年中国抗癌协会指南中的标准判断：肿瘤细胞核出现棕黄色颗粒为Ki-67蛋白阳性，阳性细胞≥14%为高表达、<14%为低表达。

1.3 乳腺癌肿瘤组织分子分型方法 根据肿瘤组织ER、PR、HER-2、Ki-67的表达情况，按照第13届St.Gallen国际乳腺癌会议[2]制定的分子分型标将准乳腺癌分为4个亚型：①Luminal A型(腔面A型)：ER+和(或)PR+，HER-2-，Ki-67低表达；②Luminal B型(腔面B型)，该型包括HER-2阴性型[ER+和(或)PR+，HER-2-，Ki-67高表达]和HER-2阳性型[ER+和(或)PR+、HER-2+、Ki-67任何水平]；③HER-2过表达型：ER-、PR-、HER-2+、Ki-67任何水平；④三阴型：ER-、PR-、HER-、Ki-67任何水平。

1.4 乳腺癌病理分型、组织学分级及临床分期方法 病理分型、组织学分级根据WHO乳腺肿瘤病理学分类标准进行。临床分期根据2009年第7版AJCC乳腺癌TNM分期标准进行。

1.5 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。计数资料比较用χ2检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肿瘤组织ER、PR、HER-2、Ki-67的表达 A组ER+者291例、 ER-者86例，B组分别为68、34例，两组相比，P<0.05。A组PR+者231例、PR-者146例，B组分别为49、53例，两组相比，P<0.05。A组HER-2+者126例、HER-2-者251例，B组分别为52、50例，两组相比，P<0.01。A组Ki-67高表达209例、Ki-67低表达168例，B组分别为70、32例，两组相比，P<0.05。

2.2 两组乳腺癌患者的肿瘤组织分子亚型 A组Luminal A型142例、Luminal B型160例、HER-2过表达型37例、三阴型38例，B组分别为26、47、12、17例；两组都以Luminal B型为主，A组Luminal A型比例高于B组(P<0.05)，B组HER-2过表达型和三阴型比例高于A组(P均<0.05)；但两组乳腺癌分子亚型的分布相比，P>0.05。

2.3 两组乳腺癌患者肿瘤的组织类型、组织学分级、大小、淋巴结转移情况及临床分期 A组导管内癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌、其他特殊癌分别为15、313、40、9例，B组分别为8、73、15、6例；两组的病理组织类型分布相比，P<0.05。

A组肿瘤组织学分级Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级分别为106、140、131例，B组分别为15、39、48例；两组组织学分级相比，P<0.05；A组中Ⅰ级所占的比例高于B组(P<0.05)，而B组的Ⅲ级所占比例较A组高(P<0.05)。

A组肿瘤大小T1(肿瘤最大径≤2 cm)、T2(肿瘤最大径>2 cm且≤5 cm)、T3(肿瘤最大径>5 cm)、T4(任何大小侵犯皮肤或胸壁)分别为103、191、53、30例，B组分别为13、64、14、11例；两组肿瘤大小相比，P<0.05；A组的T1比例高于B组(P<0.05)，但A组的T2、T3+T4比例低于B组(P<0.05)。

A组淋巴结转移N0(0个)、N1(1～3个)、N2(4～9个)、N3(≥10个)分别为197、85、67、28例，B组分别为37、38、16、11例；两组无淋巴结转移(N0)的比例和有淋巴结转移(N1+N2+N3)的比例相比，P均<0.05。

A组临床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期者分别为84、196、59、38例，B组分别为25、38、25、14例；两组Ⅱ期比例及Ⅲ期+Ⅳ期比例相比，P均<0.05。

3 讨论

乳腺癌是中老年女性最常见的恶性肿瘤之一，据2014年美国癌症协会统计女性新发乳腺癌患者病死率已居恶性肿瘤病死率的第二位[3]，仅次于肺癌。我国女性乳腺癌患者发病率呈上升趋势，而且趋于年轻化。乳腺癌与其他恶性肿瘤不同，是一种明显异质性的疾病，即使组织学类型、治疗方法相同，患者的治疗效果和预后也不一样。乳腺癌分子分型的提出为个体化治疗和预后判断提供了非常重要的依据。Perou等[4]首先提出了乳腺癌分子分型的概念，采用基因微阵列技术将乳腺癌分为5个分子亚型，不同分子亚型乳腺癌的治疗和预后不同[5]。由于基因微阵列技术要求高且复杂、费用高，在临床上难以普遍推广应用。目前，临床上多根据肿瘤组织ER、PR、HER-2、Ki-67的表达情况大致把乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型和三阴型四个亚型。对绝经后女性和年轻女性乳腺癌进行分子亚型及临床病理特征分析，可为临床个体化治疗和预后判断提供理论依据。

有学者[6]研究发现，中老年女性乳腺癌的恶性程度与年轻女性乳腺癌没有很明显的差别，因为都是以浸润性导管癌为主。本研究发现两组乳腺癌在病理组织类型分布上虽然差异有统计学意义，但都是以浸润性非特殊癌为主，分别占93.6%和86.3%，差别不是很明显，其他组织类型差别也不是很明显。故单从组织学类型上还不能完全评估中老年女性和青年女性乳腺癌的恶性程度和预后。

分子分型是乳腺癌预后的独立危险因素[7, 8]。一般普遍认为Luminal A型和Luminal B型进展较慢、侵袭性弱、预后较好，而HER-2过表达型和三阴型侵袭性较强、进展较快，预后较差。Ihemelandu等[9]对372例绝经前和绝经后乳腺癌患者进行随访，结果显示三阴型乳腺癌的远处转移率明显高于其他分子亚型。张江宇等[10]对年轻和中老年女性乳腺癌患者的临床病理特征行进分析，发现年轻女性乳腺癌的HER-2过表达型和三阴型比中老年女性的比例高，而中老年女性的Luminal型较年轻的比例高。本研究结果显示虽然两组乳腺癌分子亚型的分布差异无统计学意义，但绝经患者的Luminal A型比例明显高于年轻患者，而年轻患者的HER-2过表达型和三阴型比例均高于绝经患者，这符合了中老年女性和年轻女性乳腺癌的发展特点，Luminal A型乳腺癌发展相对缓慢，对内分泌治疗效果较好，预后也较好，这也是中老年乳腺癌预后较好的重要因素之一。

一般认为，年轻女性乳腺癌的组织学分级较高，肿瘤细胞分化较差，肿瘤较大，更易出现淋巴结转移，临床分期较晚，治疗后更容易复发和转移[11]。Kocic等[12]研究发现年轻女性乳腺癌比中老年女性乳腺癌具有更高级别的组织学分级和更晚的临床分期。秦颖等[13]研究发现青年乳腺癌与中老年乳腺癌在肿瘤直径、淋巴结转移、组织学分级、肿瘤复发方面差异有统计学意义，青年乳腺癌更易出现三阴型、复发和远处转移，有较低的总生存率和无病生存率。在本研究中我们也同样发现，年轻女性乳腺癌组织学Ⅱ、Ⅲ级的比例高于绝经女性乳腺癌，年轻女性乳腺癌肿瘤直径>2 cm的比例高于绝经女性乳腺癌，淋巴结转移的比例高于绝经女性乳腺癌，与李梅芳等[14]研究的结论一致。这恰好也能说明年轻女性乳腺癌比绝经女性乳腺癌恶性程度更高、侵袭力更强、预后较差。

乳腺癌肿瘤组织ER、PR、HER-2、Ki-67的检测对于指导临床治疗和预后判断至关重要[15，16]。ER、PR表达阳性提示乳腺癌预后较好，恶性程度较低，内分泌治疗效果佳；反之，恶性程度高，对内分泌治疗抵抗。本研究中绝经女性乳腺癌的ER、PR阳性表达率高于年轻组，提示内分泌治疗对于绝经后女性乳腺癌的效果可能会较好。HER-2基因的过表达与乳腺癌的发生发展密切相关，有研究[11]发现HER-2阳性表达与乳腺癌的预后和患者生存率呈负相关。本资料中绝经女性乳腺癌患者HER-2阳性表达率较低，年轻女性乳腺癌患者HER-2阳性表达率较高。Ki-67是目前最常用的反映肿瘤细胞增殖活性的标记物，Ki-67高表达与肿瘤的发生、浸润转移密切相关，本资料中年轻女性乳腺癌患者的Ki-67高表达率明显高于绝经女性乳腺癌患者，提示绝经女性乳腺预后可能较年轻女性乳腺癌好。

综上所述，绝经后和年轻女性乳腺癌患者的肿瘤分子亚型相似，各有不同的临床病理特征，临床上应据此制定个体化的乳腺癌治疗方案及进行预后风险的评估。

[1] El-Zaemey S, Nagi N, Fritschi L, et al. Breast cancer among Yemeni women using the National Oncology Centre Registry 2004～2010[J]. Cancer Epidemiol, 2012,36(3):249-253.

[2] Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2013[J]. Ann Oncol, 2013, 24(9):2206-2223.

[3] Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Cancer statistics, 2014[J]. CA Cancer J Clin, 2014,64(1):9-29.

[4] Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al.Molecular portraits of human breast tumours[J]. Nature, 2000,406(6797):747-752.

[5] Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, et al.Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2011[J]. Ann Oncol, 2011,22(8):1736-1747.

[6] Singh R, Hellman S, Heimann R.The natural history of breast carcinoma in the elderly[J]. Cancer, 2004,100(9):1807-1813.

[7] Puig-Vives M, Sanchez MJ, Sanchez-Cantalejo J, et al.Distribution and prognosis of molecular breast cancer subtypes defined by immunohistochemical biomarkers in a Spanish population-based study[J]. Gynecol Oncol, 2013,130(3):609-614.

[8] Elkablawy MA, Albasry AM, Hussainy AS, et al. Molecular profiling of breast carcinoma in almadinah, KSA: immunophenotyping and clinicopathological correlation[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2015,16(17):7819-7824.

[9] Ihemelandu CU, Leffall LD, Dewitty RL, et al.Molecular breast cancer subtypes in premenopausal and postmenopausal African-American women: age-specific prevalence and survival[J]. J Surg Res, 2007,143(1):109-118.

[10] 张江宇, 魏凌云, 陈文静, 等.年轻与中老年乳腺癌患者临床病理特征比较[J].广东医学,2013,34(6):875-877.

[11] 韦录, 吴向华, 刘金录,等.乳腺癌复发转移的相关分子生物学指标临床意义的研究[J].广西医科大学学报,2012,29(2):237-239.

[12] Kocic B, Filipovic S, Vrbic V, et al. Breast cancer in women under 40 years of age[J]. J BUON, 2010,16(4):635-639.

[13] 秦颖, 张同先, 张巍,等.青年乳腺癌临床病理特点分子分型及预后分析[J].中国肿瘤临床,2014,41(4):231-236.

[14] 李梅芳, 何建蓉, 沈坤炜,等.不同年龄段乳腺癌患者的临床病理特点[J].中华乳腺病杂志 ,2010,4(5):39-43.

[15] Caldarella A, Crocetti E, Bianchi S, et al. Female breast cancer status according to ER, PR and HER2 expression: a population based analysis[J]. Pathol Oncol Res, 2011,17(3):753-758.

[16] Bashir M, Al M, Ali M, et al. Young women in the UAE have higher incidence of HER2 positive breast cancer[J]. Breast J, 2012,18(6):637-638.

广西壮族自治区科学研究与技术开发计划基金资助项目(14124004-1-12)。

张力图(E-mail: 33803743@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.43.031

R737.9

B

1002-266X(2016)43-0093-03

2016-08-12)