纳米颗粒在癌症显像中的应用进展

夏维木(综述)，刘定益(审校)

(1.中国人民解放军第一八四医院泌尿外科,江西 鹰潭335000; 2.上海交通大学医学院附属瑞金医院泌尿外科，上海200025)



纳米颗粒在癌症显像中的应用进展

夏维木1(综述)，刘定益2(审校)

(1.中国人民解放军第一八四医院泌尿外科,江西 鹰潭335000; 2.上海交通大学医学院附属瑞金医院泌尿外科，上海200025)

摘要：当前用淋巴结大小及形态横截面扫描这种方法作为鉴别因素诊断淋巴结转移性疾病不够精确。PET(Positron emission,tomography,PET)虽然克服了部分因素的影响，但对于探测小的转移性淋巴结仍然受到空间分辨率的限制。这些原因促进了亲淋巴性造影剂的发展。Ferumoxtran-10是一种由超顺磁氧化铁组成的亲淋巴性造影剂，是属于网状内皮系统靶向的纳米颗粒。静脉注射Ferumoxtran-10后，Ferumoxtran-10被巨噬细胞吞噬而聚积在淋巴结内，但如果有肿瘤转移，导致淋巴结内淋巴流或淋巴结结构的紊乱引起淋巴结内纳米颗粒聚积模式变化，这种变化可被MRI(Magnetic Resonance imaging,MRI)探测。在MRI加权图像中显示的良性淋巴结信号密度下降、变暗，而在恶性浸润的区域由于缺乏纳米颗粒的吸收而导致信号密度增强。统计分析显示，用Ferumoxtran-10增强，对于显示转移性淋巴结敏感性达88%，特异性达96%。Ferumoxtran-10增强比无Ferumoxtran-10增强明显提高了诊断的精确性，特别是对探测腹部和盆腔恶性肿瘤淋巴结转移诊断的敏感性和特异性作用明显。

关键词：超顺磁氧化铁颗粒； 淋巴结； 亲淋巴造影剂； 纳米； 分期

肿瘤分期、治疗选择和患者预后取决于恶性肿瘤局部和远处淋巴结的转移与否，对于一个新诊断的肿瘤患者来说，这些信息是很重要的。当前为了对肿瘤进行准确分期，只有用外科操作和影像技术获取这些关键信息用于分期。当影像学检查未能对恶性肿瘤淋巴结转移作出判断时，通常在行肿瘤切除术时术中探查取得淋巴结标本行病理检查，这种外科手术性淋巴结切除分期和组织学检查是各种恶性肿瘤特别是前列腺癌分期的金标准。横截面扫描是评价各种原发恶性肿瘤大小、远处转移、局部情况以及区域淋巴结侵犯情况的主要方法。通过CT(Comprter tomography,CT)和MRI评价淋巴结的主要标准是基于淋巴结直径大小，辅以淋巴结形态、信号密度变化和造影剂增强的动态变化这些参数。有报道[1-3]CT用淋巴结直径大小的标准来对肿瘤进行临床分期其精确性为63%～75%，而MRI为68%～69%。仅仅依据淋巴结直径大小来评价区域性淋巴结转移，MRI与CT相比其精确性相当或稍弱[4-5]。用淋巴结直径的大小作评价标准常常忽视了淋巴结微转移或部分转移的情况，降低了这种方法的敏感性，而淋巴结的良性炎症或感染导致的淋巴结增大特征又会降低这种方法的特异性。

有报道[6-7]指出，淋巴结直径大小参数不是一个评价淋巴结转移的可靠指标，有必要加入淋巴结形态学变化的因素进行评价，正常淋巴结是近圆形，当受到肿瘤细胞浸润时，会降低淋巴结的长短轴比率，以致出现淋巴结皮质偏心性肥大。加入淋巴结形态学变化的因素进行评价淋巴结转移，也可能会造成一些正常大小或较小的转移性淋巴结被忽视或遗漏[8]。亦有一些研究加入淋巴结边缘和信号密度因素来进行评价，有学者[9-11]发现在直肠癌的淋巴结转移中发现，MRI检查中T2加权快速自旋回波时，淋巴结的边缘及信号密度特征有利于鉴别出恶性肿瘤转移性淋巴结。然而，一般来说，淋巴结边缘和信号密度同质性特征只对较大的淋巴结(直径大于5 mm)易于评价。有研究[12-13]发现，当单用钆增强MRI无效时，可动态观察钆增强MRI鉴别良恶性转移性淋巴结，这种方法是服用钆螯合剂丸后，观察淋巴结内增强剂的生理和动态变化，发现肿瘤浸润的淋巴结与无肿瘤浸润的淋巴结服用钆螯合剂丸后，淋巴结内增强的动态变化明显不同，但要取得一些可重复性的评价参数很困难。PET对诊断治疗后肿瘤的复发、淋巴结分期有一定的作用[14-16]，使用18F-FDG PET扫描可以明显地改善一些恶性肿瘤的放射诊断分期作用，包括非小细胞肺癌[1]，然而，对其他肿瘤如前列腺癌，18F-FDG(Fluoro-2-deoxyglucose,FDG) PET扫描则特别遭到质疑[17]，因为18F-FDG并非选择性肿瘤细胞示踪剂，而是依据肿瘤细胞糖代谢活率情况起作用，炎症及感染性疾病时，巨噬细胞能增加对18F-FDG的吸收，因此，当淋巴结直径小于1 cm、淋巴结微转移、分化较好的肿瘤及靠近原发肿瘤时，可能出现假阴性结果[18]。总之，PET的影像分辨率相对较低，与CT结合形成PET-CT可提高分期的精确性[19-20]。

1亲淋巴造影剂纳米增强MRI(Lymphotrophic nanoparticle enhanced MR imaging，LNMRI)

为了使肿瘤转移性淋巴结的特征易于被发现,有必要寻找更为组织特异、敏感性和特异性强的影像技术。Ferumoxtran-10是一种网状内皮系统靶向的MRI造影剂，由超顺磁氧化铁颗粒(Ultrasmall superparamagnetic iron oxide particle,USPIO)组成。正常淋巴结为了维持正常的结构和功能，巨噬细胞吸收大量的Ferumoxtran-10，由于氧化铁的作用，Ferumoxtran-10的生理性吸收缩短了T2和T2加权时间，引起信号密度明显下降及淋巴结变暗；恶性肿瘤细胞浸润淋巴结后，肿瘤细胞取代了巨噬细胞及改变了淋巴结的内部结构，因些，在使用Ferumoxtran-10造影剂后，当淋巴结部分或微转移时淋巴结会减少或缺乏对Ferumoxtran-10的吸收，表现为信号密度增高或异质性信号密度，因此，Ferumoxtran-10可以作为一种MRI阴性造影剂[20-21]。

1.1LNMRI实施方法

标准的LNMRI实施方案是间隔24～36 h进行2次MRI扫描，未使用造影剂之前的首次MRI扫描用于评价局部淋巴结的情况，在对肿瘤的浸润作出评价之前，必须首先行横截面扫描对淋巴结与周围结构进行区分鉴别，如：血管、精囊、乙状结肠憩室、盆腔血肿等，这样在使用Ferumoxtran-10进行增强后有助于区分良恶性淋巴结，这种时间上的延迟对于纳米颗粒进入到良性淋巴结是必要的，基于恶性淋巴结由于缺乏氧化铁颗粒的吸收，这样为良恶性淋巴结提供了功能上的鉴别，这种方法可能影响到患者的依从性及成本开支，然而，Harisinghani等[19]发现对一个有经验的阅片者来说，二次MRI扫描与仅使用Ferumoxtran-10进行增强扫描在诊断精确性方面无明显差异。有人建议LNMRI包括；T1加权、T2加权和T2﹡加权扫描，T1加权成像空间分辨率高，对鉴别区分淋巴结与增强的血管影像有价值， T1加权和T2加权成像可提供一个清晰的解剖图像，T2﹡加权梯度回波系列成像可以显示含有Ferumoxtran-10造影剂的暗淋巴结及正常淋巴结的造影效果图像，一系列USPIO增强的MRI图像就可以区分恶性和非恶性的淋巴结[22]。这种方法对预测淋巴结是否恶性也有一些缺陷，带有一定的主观性错误，Lahaye等[23]发现，对一个有经验的阅片者来说，最精确的可操作的预测标准是对USPIO增强后的MRI图像中恶性淋巴结内白区(高信号密度)的百分率评估，估测淋巴结内白区面积大于30%则高度怀疑淋巴结恶性，敏感性为93%，特异性为96%，白区面积越大，淋巴结恶性可能性越大，高信号密度或白区是由于恶性淋巴结内USPIO吸收少或无吸收导致。某些良性情况由于缺乏巨噬细胞，如：局部纤维化、肉芽肿性疾病或脂肪窦图像也表现为白区，类似恶性淋巴结，通常这种白区占30%或更少[23]。

1.2诊断的精确性

对各种原发性恶性肿瘤来说，LNMRI被认为是诊断淋巴结转移高度精确的方法。近期荟萃分析报告[24-29]指出，19项前瞻性研究中，比较MRI(伴或不伴使用Ferumoxtran-10增强剂)与组织学诊断，作者认为，Ferumoxtran-10增强扫描比不增强对淋巴结转移的诊断有更高的精确性。统计分析显示Ferumoxtran-10增强扫描总的敏感性达88%，特异性达96%，LNMRI的精确性取决于淋巴结部位和大小，通过部位分析显示，Ferumoxtran-10增强扫描对于探测腹部和盆腔淋巴结敏感性和特异性高，其中最精确的是前列腺癌;Harisinghani等[19]报道对前列腺癌的盆腔淋巴结转移敏感性达100%，特异性达95.7%。有报道[20]指出，71.4%经组织病理诊断的恶性淋巴结不符合传统的影像学恶性诊断标准。统计分析还表明，Ferumoxtran-10增强扫描对头颈部淋巴结比胸部淋巴结的敏感性和特异性要高，亦有研究认为，Ferumoxtran-10增强扫描对乳腺癌液窝淋巴结转移敏感性低。比较使用造影剂前后的扫描结果，对于直径大于6 mm的淋巴结，根据T2加权MRI成像信号密度变化进行评价，精确性为87%(敏感性为81%，特异性为92%)，对单独使用造影剂后的MRI扫描结果进行评价，精确性仅为75%(敏感性为56%，特异性为96%)。通过淋巴结直径大小进行的统计学研究[20]发现，淋巴结直径位于5～10 mm，敏感性为96%，特异性为99%，直径小于5 mm的淋巴结，其敏感性和特异性分别降低至41%和98%，然而，所有统计结果表明，使用Ferumoxtran-10增强MRI扫描的敏感性和特异性均高于不使用Ferumoxtran-10增强MRI扫描者[24]。

1.3临床安全性

Ferumoxtran-10有良好的耐受性和安全性，但是， 如对Ferumoxtran-10或其中任何成分过敏者则禁忌使用；动物实验中观察到Ferumoxtran-10对动物有毒性和致畸作用，因此，对于妊娠和哺乳者禁用；Ferumoxtran-10有潜在的过敏反应或输液样反应，使用后60 min内要密切观察，有过敏史，特别碘过敏者要密切观察。统计分析发现Ferumoxtran-10最常见的不良反应是轻度腰背痛(发生率小于4%)[24]，此外，Ferumoxtran-10含有铁元素，对于口服或胃肠外补充铁剂的患者，其剂量要适当调节。

1.4限制和挑战

MRI的空间分辨率有限，假阴性结果可能是由于微小转移，低于当前MRI扫描识别的阈值。LNMRI的假阳性结果是由于反应性增生(局部淋巴结纤维化、肉芽肿性疾病)、治疗后变化、淋巴结内脂肪过多或淋巴结脂肪窦隆起及Ferumoxtran-10剂量不足所致，所有这些因素均会导致淋巴结对纳米颗粒吸收减少，以致于使用Ferumoxtran-10增强扫描后淋巴结信号密度增强。加强阅片者训练对提高诊断的精确性亦有帮助。

2结语

当前还没有一种理想的影像学方法或技术来诊断淋巴结转移，相比CT和PET，MRI是最好的软组织病变鉴别手段，Ferumoxtran-10增强扫描提供了一种高精确性诊断淋巴结转移的方法，特别是对于腹部和盆腔淋巴结转移诊断的敏感性和特异性高于未用Ferumoxtran-10增强扫描，为转移性淋巴结的诊断提供了解剖和功能性定位[24]。通过LNMRI，对淋巴结状态可以作出评价，并根据淋巴结状态提前作出治疗计划，有助于帮助医生确定对于一些原发性肿瘤患者作出是进行系统性治疗还是只需要进行局部治疗的选择。

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(责任编辑：刘大仁)

Progress of Nanoparticle Use in Cancer Imaging

XIA Wei-mu1,LIU Ding-yi2

(1.DepartmentofUrology,the184thHospitalofPeople’sLiberationArmy,Yingtan335000,China; 2.DepartmentofUrology,ShanghaiJiaotongUniversityAffrciatedRuijinHospital,Shanghai200025,China)

ABSTRACT：Current cross-sectional imaging modalities are inaccurate in characterizing nodal metastatic disease because of their use of size and/or morphology as differentiating factors.PET has overcome some of these limitations but it is constrained by its special resolution particularly for detecting small nodal metastases.These challenges have led to the development of lymphotropic contrast agents.Ferumoxtran-10 is one such MRI lymphotropic contrast agent that consists of ultrasmall superparamagnetic iron-oxide based nanoparticles targeted at the reticuloendothelial system.After intravenous administration ferumoxtran-10 is phagocytosed by macrophages which then accumulate within benign lymph nodes .Disturbances in lymph flow or in nodal architecture caused by metastases lead to abnormal patterns of accumulation of the particles,which are detectable by MRI.On postcontrast T2-and T2-weighted MR benign lymph nodes show a drop in signal intensity and homogenous darkening whereas areas of malignant infiltration show lack of nanoparticle uptake and remain signal-intense.Summary ROC curve analysis for per-lymph-node data showed an overall sensitivity of 88% and overall specificity of 96% for ferumoxtran-10-enhanced MRI.Ferumoxtran-10-enhanced MRI offers higher diagnostic precision than unenhanced MRI and is sensitive and specific for the detection of lymph-node metastases,especially in malignant diseases of the abdomen and pelvis.

KEY WORDS：saperparamagnetic iron oxide partides; Lymph node; Lvmpnotoptc contlast agent; nato; staging

收稿日期：2015-03-08

基金项目：南京军区医学科技创新基金资助项目(07M058)

作者简介：夏维木(1963—)，男，硕士，主任医师，主要从事泌尿系肿瘤结石的研究。

中图分类号：R730.49

文献标志码：A

文章编号：1009-8194(2016)01-0081-04

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.01.031