脑微出血的研究进展

罗　宁(综述)，王文敏(审校)

(昆明医科大学第一附属医院神经内科，昆明650032)



脑微出血的研究进展

罗宁(综述)，王文敏(审校)

(昆明医科大学第一附属医院神经内科，昆明650032)

关键词：脑微出血； 磁敏感加权成像； 缺血性卒中； 脑出血； 认知功能

脑微出血(cerebral microbleeds,CMBs)是一种脑内微小血管病变，指通过磁共振技术检测到的信号缺失灶，在磁共振梯度回波T2*加权(gradient-echoT2*-Weighted imaging,GRE-T2*WI)[1]及磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging,SWI)[2]上表现为低信号圆形或类圆形的信号减低区，多数定义为直径≤5 mm，组织病理学研究表明，CMB是由于小血管病变-高血压所致的成纤维脂透明变性或微血管病淀粉样蛋白在邻近的畸形血管中含铁血黄素的沉积[3]，通常发生于毛细血管、小动脉或微小动脉，承载有含铁血黄素的巨噬细胞等部位[4]。

CMBs的发现，得益于磁共振新技术的应用。GRE T2*-WI序列在以往研究中已广泛应用于CMBs的检测。目前SWI已成为检测CMBs 最敏感序列，它是一种高速流动补偿的、高分辨率、三维梯度回波序列,通过对图像相位信息的采集来提高了T2*加权成像的效应[5]。同时CMBs应注意与各种原因引起的GRE信号丢失相鉴别：如基底节区的钙化或铁的沉积、血管流空影、血管畸形等。

来自鹿特丹扫描的研究[2,6]显示，CMBs在普通人群中很常见，其患病率随着年龄增加而增长，45～50岁的患病率为6.5%，而80岁及以上的患病率为35.6%，在平均3.4年的随访中，CMBs发生率增加至28%[6]。此外，CMBs在缺血性卒中(ischemic stroke,IS)或脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)患者中患病率较高，一项汇总分析显示CMBs出现在44%复发的IS患者中和83%的ICH患者中[1]。

1脑微出血与缺血性脑卒中的关系

Song等[7]对550名非瓣膜性房颤的脑梗死患者进行了CHADS2评分及CHA2DS2-VASc评分，发现CMBs的存在及数量与非瓣膜性房颤的IS危险因素的评分显著相关，非瓣膜性房颤相关性IS的危险因素评分越高，未来发生IS的可能性越大。研究[1,8]表明，CMBs与IS的复发相关。Charidimou等[8]对3067例IS或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)的患者进行了系统回顾和前瞻性队列研究，使用了Mantel-Haenszel固定效应方法，有CMBs的患者再发IS的风险显著增加(OR，1.55;95%CI,1.12～2.13;P<0.0001)。综合以上研究，可知CMBs与非瓣膜性房颤相关性IS复发相关，是它的预测因素。此外，最新的一项多中心、前瞻性研究共纳入500 例TIA 病人(平均年龄64岁，男性58.2%，中位 ABCD2评分 4分)。结果显示共25例(5%)卒中患者在90 d内卒中复发，与未复发者相比，复发者其出现重症 TIA、白质高信号、CMBs比例更高，多因素风险比例分析后提示CMBs是唯一可预测TIA 后卒中复发的指标[9]。

2脑微出血与脑出血的关系

作为潜在出血倾向的血管病理学改变的标记物，CMBs可以预测未来脑出血的发生。Bokura等[10]在对2102例健康老年人平均3.6年的随访中发现，有CMBs存在的人群ICH的发生风险增加了50倍。而在IS或TIA的患者中，CMBs同样预示更高的ICH风险。Charidimou等[8]的研究表明有CMBs存在的IS或TIA的患者发生ICH的风险是无CMBs患者的8.52倍，而这种趋势在亚洲人群中更加明显。同样的，在908名IS的患者中，通过26个月的随访，没有CMBs的患者再次发生ICH的发生率为0.6%，伴有一个病灶达到再次发生中风的发生率为1.9%，2～4个病灶达到4.6%，5个以上达到7.6%[11]，即基线期CMBs的数目与再发ICH显著相关，基线期CMBs的数目可以预测ICH的复发。此外，最近的研究表明仅有脑叶CMBs的患者未来发生ICH的风险接近症状性脑叶出血患者水平[11]。

3脑微出血与抗栓治疗的关系

3.1与抗血小板的关系

目前，对于CMBs与抗血小板药物相关性ICH之间的关系还待进一步明确。Soo等[12]对908例急性IS患者的研究发现，252例(27.8%)有CMBs，平均随访(26.6±15.4)个月。随着脑内CMBs数量的增多,患者继发ICH的风险明显增加。没有CMBs的IS患中ICH发生率为0.6%,1个CMBs病灶者ICH发生率为1.9%,2～4个CMBs病灶者ICH发生率为4.6%，而≥5个CMBs病灶者ICH发生率则为7.6%。同时，随着ICH发生率的增加，患者的病死率也明显升高。存活分析显示，年龄、CMBs是继发ICH的独立预测因子。ICH的复发率高于ICH发病率，所以使用抗血小板药物的风险大于获益，但是，如果患者的CMBs病灶数目>5个的IS患者，在应用阿司匹林进行二级预防时风险大于获益。Vernooij等[2]的鹿特丹扫描研究发现，在使用抗血小板药物而发生ICH的病人中，脑叶CMBs数目较深部CMBs数目为多，提示脑叶CMBs与抗血小板药物的关系比深部CMBs密切，以脑叶CMBs为主的患者在接受长期抗血小板治疗时可能面临较高的出血风险。而脑叶CMBs与脑淀粉样血管病有关，提示临床和影像学上可疑脑淀粉样变脑血管病的老年病人应慎用抗血小板药物，充分权衡出血的危害和使用抗血小板药物益处。一项荟萃分析显示，阿司匹林应用者与非应用者相比较，CMBs与ICH具有相关性(OR=1.7)[13]。对于多发CMBs者，抗血小板药物用于一级预防相对于二级预防，风险可能要比获益大。但Kim等[14]对1452例亚洲健康老年人群使用结构化问卷调查阿司匹林的使用信息，其中共有138例(9.5%)被发现有CMBs，在使用阿司匹林组中，共43例(11.2%)发现CMBs，其中9例(2.3%)有严格的脑叶CMBs和34例(8.9%)有深部或幕下CMBs,与不使用阿司匹林组相比，应用阿司匹林并不增加CMBs的发生率，即使长期应用(≥5年)也不增加出血发生率。总之，对于颅内多发CMBs的患者进行定期GRE T2*-WI或SWI的随访，可指导抗血小板药物的临床应用。

3.2与抗凝的关系

研究发现脑叶和深部CMBs都是华法林相关ICH的独立危险因素[13,15-16]。Lovelock等[13]研究分析了1460例ICH和3817例IS或TIA的患者，指出了华法林相关性的ICH患者较应用了华法林但未出现ICH的患者相比，可检测到更多的CMBs。Lee等[15]观察了口服华法林对合并CMBs的脑栓塞患者出血转化的影响，结果发现，CMBs的数量与华法林相关的ICH存在显著相关(r=0.299；P<0.001)，条件回归分析表明，CMBs与华法林相关的ICH的发病率独立相关。此外，Ueno等[16]研究纳入了87例IS复发的患者，分析比较了国际标准化比值、血管危险因素、CMBs之间的关系，多因素分析显示，CMBs的存在与国际标准化比值增高和高血压有关，提示使用抗凝药物的脑缺血病人出现CMBs需要严格控制血压。

3.3与溶栓的关系

早期溶栓仍然是拯救IS患者缺血半暗带的有效治疗方法，但溶栓治疗会增高出血转化的风险，ICH是溶栓的禁忌证，有CMBs存在的患者，溶栓后是否会出现ICH的风险目前还有争议。国外己对IS合并CMBs患者进行了溶栓治疗的研究，但结果不尽相同。Charidimou等[17-18]研究表明接受溶栓治疗的IS患者中，CMBs与出血转化风险存在一定的相关性。而另外两项横断面调查显示，症状性出血转化在CMBs患者和无CMBs患者中的发生率无显著差异，即存在CMBs的IS患者，进行溶栓的出血风险并不超过获益[19-20]，因此，溶栓前应给予及时的GRE或SWI扫描，评估患者的CMBs情况，指导临床溶栓治疗，从而减少合并症的发生。

4脑微出血与认知障碍的关系

近年来研究[21]显示 CMBs可能是导致血管性认知损害的重要危险因素。Takashima等[22]对368名健康人群进行了调查，结果发现，有CMBs的人群简易智能精神状态检查量表(Mini-Mental Status Examination MMSE)的评分低，表明CMBs的出现与正常人群的认知损害有关。Gregoire等[23]对一组IS病例进行了长期跟踪，结果发现，基线存在CMBs组的额叶执行功能损害发现率为78%，而基线不存在CMBs组的则为29%，两者相差显著，表明了CMBs与卒中患者的认知功能损害相关联。

一方面，CMBs的数目与认知功能下降密切相关。Seo等[24]研究发现：86例来自记忆门诊的皮质下血管性痴呆患者中有84.9%合并有CMBs，多元回归分析显示，CMBs的数目是多认知域认知功能障碍及痴呆严重性的独立预测因子。将CMBs分为轻度(1～2个)、中度(3～10个)、重度(>10个)[22]，进行CMBs 数量与认知损害间的关系的研究，Ayaz等[25]进行的一项为期4年的对照研究结果表明，与正常组相比，轻度认知损害组的CMBs的检出率较高，CMBs的数量和认知损害的程度均随着时间的推移而增加或加重。有研究[6]显示，在非痴呆人群中，CMBs数量越多，认知损害越重。Patel等[26]的研究显示，在无神经功能缺损的腔隙性脑梗死或脑白质疏松患者中，只有当CMBs数量>9个时，CMBs数量才与认知损害具有显著相关性。

另一方面，CMBs的部位也对认知功能造成影响。Lei等[27]的研究发现CMBs的存在及他们的特殊位置(比如在额叶、颞叶和基底节)和认知功能的下降密切相关。在有执行功能障碍的中风患者在基底节区有更多的CMBs[28]，而在一个正常的老龄化队列中，CMBs发生在丘脑的人，简易精神状态量表分值更低[29]。在两个中心的CADASIL病的队列研究中，在所有有或无CMBs的CADASIL患者中，在尾状核区CMBs与脑半球的认知评分低分(基于Mattis痴呆评分标准；P=0.027)独立相关，额叶CMBs与脑半球认知评分的更低分共同具有向下的趋势(P=0.056)[30]。Gregoire等[23]对320例TIA和IS患者的研究发现，脑叶CMBs及其数目与执行功能障碍密切相关，而其他部位的CMBs与认知功能损害无明显关联。

CMBs引起认知功能损害机制尚不明确，目前认为CMBs可能通过以下多种因素，直接或间接作用于与认知相关的区域，从而导致认知功能障碍。

首先，CMBs可作为潜在脑血管病变的一般标志，局限于脑叶的CMBs被认为与脑淀粉样血管病相关，而大脑深部及幕下的CMBs则与高血压性及动脉硬化性微血管病变有关[31]。因此CMBs可能通过相关的脑淀粉样血管病或高血压性及动脉硬化性微血管病变而同认知功能产生联系。临床前和病理的研究表明，脑血管疾病和淀粉样蛋白的损伤相互作用，因此可以协同地引起认知功能损害[32]。皮层下小血管病和脑淀粉样血管病之间的相互作用也可能反映了CMBs的形式和破坏程度。

其次，CMBs可反映局灶性脑组织损害，由于CMBs的病理学特征为血管周围含铁血红素的沉积，长期慢性缺血引起代谢异常，局部脑组织血液循环障碍，导致皮质-皮质下之间的协同作用不能完善，当损害到参与认知功能处理的环路等部位，即可引起认知功能损害。Werring 等[28]认为伴有执行障碍的患者在额叶和基底核有更多数量的 CMBs，这可能是损伤神经传导纤维及神经递质皮层下环路，影响了与认知有关的NE和5-HT神经递质，从而导致患者的执行功能障碍。Nardone等[33]的研究显示，CMBs会影响与认知有关的中枢胆碱能神经递质的运输，从而导致患者注意力、计算力及定向力损害。而且这种作用与白质病变和IS无关。

最后，CMBs作为一种有出血倾向的微血管病变标志，其病理基础是含铁血黄素的沉积，含铁血黄素是铁蛋白的降解产物，而研究表明，血清铁蛋白浓度>275 ng·mL-1和脑脊液铁蛋白浓度>11 ng·mL-1是早期神经功能恶化的显著独立危险因素[34]。

5脑微出血与卒中后抑郁

Choi Kwon等[35]对508例IS患者进行了统计，结果发现，CMBs与IS患者3个月后的卒中后抑郁(poststroke depression,PSD)有相关性。Tang等[36]的研究显示，CMBs与卒中后的情感障碍有一定的相关性。此外，一项纳入了774名IS患者的研究表明[37]，卒中后抑郁组更有可能存在脑叶的CMBs，在多变量分析中,脑叶的CMBs为脑卒中后抑郁的独立预测因素。这项研究结论表明脑叶的CMBs也许会影响卒中后抑郁的结果，但这项并未具体涉及其内在机制，所以CMBs对于卒中后抑郁的临床病程需要进一步的研究。

6结语

当今，越来越多的学者关注CMBs，它反映了脑小血管病的出血倾向和严重程度，与脑卒中、认知功能障碍等密切相关。CMBs与ICH、抗栓治疗后伴随的出血性并发症有关联，抗栓药物的种类、治疗的剂量和持续时间对抗栓治疗后症状性出血的影响有待于进一步探讨。此外，CMBs在不同的患者群对认知功能的影响仍不清楚，因此有必要进行大样本前瞻性研究，明确CMBs影响认知功能障碍的相关程度、范围和机制。总之，对CMBs临床意义的探讨，有助于早期识别高危患者，及时给予个体化干预。

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(责任编辑：刘大仁)

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收稿日期：2015-03-25

通信作者：王文敏,主任医师，教授，E-mail:wmw85@hotmail.com。

中图分类号：R743.34

文献标志码：A

文章编号：1009-8194(2016)01-0100-04

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.01.037