从褪黑素与阴阳的关系探讨失眠症的治疗＊

李少源，焦 玥，徐伟伟，翟 煦，荣培晶＊＊

（1.中国中医科学院针灸研究所 北京 100700；2.厦门大学医学院 厦门 361102；3.中国中医科学院研究生院 北京 100700)

从褪黑素与阴阳的关系探讨失眠症的治疗＊

李少源1，焦 玥1，徐伟伟2，翟 煦3，荣培晶1＊＊

（1.中国中医科学院针灸研究所 北京 100700；2.厦门大学医学院 厦门 361102；3.中国中医科学院研究生院 北京 100700)

中医学认为，人是天地之气的产物，人体的构成及其生命活动与天地阴阳的变化相合相应，息息相关。褪黑素的分泌节律与光照周期变化关系密切，本文分别从昼夜阴阳变化、四时阴阳变化、生物体生命周期3个角度入手，探讨褪黑素与阴阳的关系，从而为失眠症发病机理及治疗方法的研究提供新思路。

褪黑素 阴阳 失眠 治疗

由于受到大自然和宇宙法则的影响，人类乃至自然界中所有生命的活动都存在着明显的生物节律。在所有生物节律中，以“睡眠-觉醒”为代表的日节律与人类的关系最为密切。

睡眠和觉醒是生命活动的不同状态，在中医里是阴阳交合、转化的表现。中医的天人相应理论认为昼夜阴阳消长决定人体的睡眠与觉醒。“阴阳”属于中国古代哲学的范畴，是对自然界相互关联的某些事物或现象对立双方属性的概括，也体现着周而复始、动静消长的生命节律。“睡眠-觉醒”在中国古代称为“寤寐”，“ 寤”属阳，“寐”属阴。即是中医所指的“寤”与“寐”之间阴阳动静、对立统一的功能状态。

褪黑素（Melatonin，MLT）是一种主要由脊椎动物大脑里的松果体分泌的激素，同时在视网膜、胃肠道、唾液、血小板中均发现有褪黑素的分泌，在植物以及无松果体结构的无脊椎动物体内也发现有褪黑素的分泌[1]。褪黑素的合成与分泌主要受到光照信号的影响，且具有昼夜节律特性。光照刺激可通过视网膜与松果体之间的神经通路，引起褪黑素分泌，因此，与自然环境的昼夜节律相似，人体自身活动也具有一定的节律性。自然界昼夜的改变和季节的更替都是通过光照周期的变化而完成，进而出现血液中MLT浓度呈现周期性变化的趋势，进而调节机体的昼夜生物节律、生殖周期以及生命活动[2，3]。

1 自然界阴阳变化与褪黑素相关性

1.1 昼夜阴阳变化与褪黑素相关性

在黑暗环境中，交感神经颈上神经节接受来自视交叉上核发出的冲动，其节后纤维释放去甲肾上腺素，再通过β1受体转导信号，激活褪黑素合成酶系，使褪黑素合成分泌增加，而在明亮条件下，由视网膜传入的冲动则通过交感神经活动对褪黑素的分泌产生抑制效应。正是由于受到自然界光照的影响，褪黑素呈现了明显的“昼低夜高”的变化趋势。机体分泌褪黑素有节律性，白昼的分泌量低，黑夜分泌量高，峰值出现在午夜[4]。

在中医理论有言：“子时为半夜，阴中之阴，午时为阳中之阳，卯时，阳出于阴，酉时，阴出于阳”，“昼为阳，夜为阴”，与之相应，人体阴阳之气也随昼夜而消长变化，就有了寤和寐的交替。在《灵枢·口问》解释说：夜半“阳气尽，阴气盛，则目瞑”；白昼“阴气尽而阳气盛，则寤矣”。自然界气序的确立，是以光照时间的长短为依据的，光照度是区分阴阳的指标[5]。

因此与光照度变化密切相关的褪黑素分泌与自然界的阴阳变化相应消长，并呈现出自身“阴阳相荡”的节律性，从而进一步影响并产生人体的睡眠节律、生殖周期等，使人体也产生出阴阳更替、此消彼长的生命状态。

1.2 四时阴阳变化与褪黑素相关性

有研究报道人类褪黑素的合成呈现季节变化，即“冬高夏低”[6]。在正常生理状态和松果体切除后，与机体免疫反应相关的物质会出现明显的季节变化规律，这种波动与褪黑素的季节性变化存在一定的相关性[2]。MLT调节机体的生殖活动主要是由环境光周期信号的传递来实现的，且表现为抑制作用，因此在MLT分泌多的冬季，机体生殖功能低下，而夏季则刚好相反[7，8]。与上述机理相类似，中医学也认为：时空变化即不同环境、季节变化也会影响睡眠的时间。《黄帝内经》中有记载：“春三月……夜卧早起；夏三月……夜卧早起；秋三月……早卧早起；冬三月……早卧晚起。”阳光充足的日子一般睡眠时间较短，气候恶劣的天气里则睡眠时间较长。

“四时五脏相应”理论认为，人体内在脏腑生理机能与外界四时季节变化具有同步相应性。冬至，阴中之阴，为肾水之脏；夏至，阳中之阳，为心火之脏；春分，阳出于阴，为肝木之脏；秋分，阴出于阳，为肺金之脏。冬季，由于受到光照周期的影响，机体褪黑素水平下降，同时，实验表明肾阳虚状态下褪黑素的含量也是明显降低的，这说明褪黑素水平的下调与肾阳虚发病的物质基础密切相关[9]。夏季，阳气旺盛，心主火，同气相求，心阳往往更加振奋。而在持续的光照下，褪黑素的分泌减少，同时心钠素水平显著降低[10]。不仅如此，心气虚状态下，机体褪黑素的合成和分泌也受到影响，“心应夏”功能障碍，自身调节功能下降[10]。由此我们推测，这可能是褪黑素参与“心应夏”过程中的重要因素。春季，肝气与春季生发特点相通应，且其疏泄功能增强处于主导地位。在季节性情感障碍（Seasonal Affective Disorder，SAD）的发病机制中，“肝-中枢单胺类神经递质-褪黑素-SAD”神经内分泌机制的相关性研究倍受青睐[11]。褪黑素及其限速酶也成为“肝应春”理论探讨的核心焦点。秋季，阳消阴长，此时肺组织内褪黑素受体的表达也明显低于春冬季节，这与秋季肺脏免疫功能低下相一致[12，13]。因此，本文推测“肺应秋”免疫调节机制可能与松果体内褪黑素对肺脏免疫功能调节的季节性变化有关。

1.3 生物体生命周期变化与褪黑素相关性

褪黑素的合成和分泌与生命周期变化具有一定相关性，即在青春期前分泌不断增高，随着青春期的开始，由于受性腺激素的抑制而使分泌处于逐渐下降的趋势。研究表明，与年轻人相比，中年人的褪黑素水平明显下降，这可能与中医学所述“人至四十而阴气自半”理论相符[14，15]。生命衰老的“光-褪黑素”信号转导周期网络（Period Network cycle of the Light-MT Biosignal Transduction，PNLMBT）理论，就是根据有关光周期信号和褪黑素化学周期信号相互转导的研究结果，并综合已有的衰老理论提出的，而褪黑素也可能为完善生命周期理论而起到重要的纽带和协调作用[16]。

2 阴阳变化与褪黑素治疗失眠的相关性

2.1 协调阴阳治疗失眠

失眠在《内经》中称为“不得卧”、“目不瞑”，在《难经》中称为“不寐”。在正常生理状态下，“卫气昼日行于阳，夜半则行于阴，阴者主夜，夜者卧……阳气尽，阴气盛则瞑，阴气尽，阳气盛则寐。”正是基于“阴阳学说”，“寤寐”实际上是一个阴阳消长平衡的过程，阳气出于阴则为觉醒，阳气入于阴则为睡寐，在整体上与日月阴阳相应，天人相应，保持着阴阳的协调平衡[17]。《灵枢·营卫生会》言：“日入阳尽而阴受气矣夜半而大会，万民皆卧，命曰合阴；平旦阴尽而阳受气，如是无已，与天地同纪”。若饮食不节、情志失常、劳倦、思虑过度，则心神不安、神不守舍，不能由动转静，则引起失眠。病因虽多，但究其病理变化，总属阳盛阴衰，阴虚不能纳阳或阳盛不能入阴，导致阴阳失交而不寐。

有研究表明，采用中医药调和阴阳之法治疗失眠，其有效率明显高于西药对照组[18]。临床常用滋阴潜阳、温肾降火之法维系心肾两脏之间生理功能的协调平衡，方以六味地黄丸合交泰丸治疗心肾不交之失眠；用补益心脾，养血安神之法调节气血阴阳平衡，方以归脾汤化裁治疗心脾两虚之失眠；用疏肝泻火，镇心安神之法以调和阴阳、宣畅化郁，助阳入阴，方以柴胡加龙骨牡蛎汤和酸枣仁汤治疗肝火扰心之失眠。总的来说，气血阴阳失调贯穿失眠症的整个过程，这不仅是其发病的主要病理矛盾，更是其加重的重要机制，故治疗过程中需权衡阴阳，以确保疗效。

2.2 褪黑素治疗失眠

下丘脑视交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus，SCN）是人体的总生物钟，是迄今为止唯一个能将自己的时间节律与太阳时同步的结构。SCN同时又是褪黑素受体最为集中的区域之一，一旦松果体分泌褪黑素，则这些受体功能就被激活，可以抑制SCN的神经活动，启动睡眠的过程。褪黑素释放对于SCN的活动起到抑制作用，这是一个睡眠发生的重要机制。在时间生物钟系统中，褪黑素主要的作用是调节睡眠。研究发现，褪黑素可通过增加脑内γ氨基丁酸递质的含量而产生中枢抑制效应，还可通过对抑制性G蛋白通道的作用抑制cAMP的形成，进而使cGMP的含量增加，从而发挥镇静催眠和免疫调节等作用[1]。近年来的研究表明，失眠与中枢褪黑素能功能下降密切相关，包括褪黑素分泌减少和褪黑素受体表达下调[19-23]。松果体体积减小和钙化等原因将可能造成褪黑素分泌减少并导致失眠[24，25]。褪黑素受体具有高亲和性和配体依赖性表达的特点[21-23]。因此，褪黑素分泌水平低下，其受体的表达也将逐渐下调，导致褪黑素结合位点进一步减少，而游离的褪黑素则将在数分钟内经肝代谢、经肾清除，二者形成恶性循环，最终中枢神经系统褪黑素能功能明显减退，造成严重失眠[20-22，24，25]。松果体分泌褪黑素受光/暗周期的影响，由植物神经系统控制：副交感神经兴奋促进松果体分泌褪黑素、交感神经兴奋则具抑制效应[27-30]。副交感神经兴奋和褪黑素分泌相互促进的现象，构成褪黑素治疗失眠的基础[27,22,25]。

在2014年第5版《美国精神障碍诊断与统计手册》（DSM-5）中，失眠-觉醒障碍诊断标准中有一大类的睡眠障碍为“昼夜节律睡眠-觉醒障碍”：包括时差综合征、倒班睡眠障碍等，这是由于人体自身昼夜节律紊乱或与外界昼夜节律不符而发生的睡眠障碍，光照治疗和应用外源性褪黑素是主要治疗手段[31，32]。研究证实，褪黑素有助于时差、情绪和睡眠的恢复，能调节、稳定和重建生理节律，其调节睡眠的作用机制是能够影响脑内去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）、乙酰胆碱、5-羟色胺的含量，并作用于SCN，通过体温的降低来影响慢波睡眠（SWS）和快动眼睡眠（REMS）的出现[33，34]。临床研究证实，口服外源性褪黑素具有改善睡眠的作用，且对老年原发性失眠疗效确切[35]。

综上所述，失眠是一个范围较笼统的概念，可以对应于西医“睡眠-觉醒”障碍，依据失眠诊断标准，它包括了失眠障碍、呼吸相关睡眠障碍以及“昼夜节律睡眠-觉醒障碍”、快速眼动睡眠行为障碍和不宁腿综合征等类型[31]。如果仅从西医学理解，褪黑素应该仅对于与光照时间（阴阳更替）密切相关的“昼夜节律睡眠-觉醒障碍”有直接有效的治疗作用。但是根据中医阴阳理论与失眠的关系，褪黑素所体现的与自然界的阴阳变化相应消长，以及对整个人体新陈代谢、气血循环产生的重要协调阴阳的影响，可以整体影响“睡眠-觉醒障碍”，或至少对于其他失眠类型有辅助治疗的作用。

因此，中西医学中两种不同的思维方式，从褪黑素与中医阴阳理论相互关联的角度出发，褪黑素不仅可以成为失眠症基础研究的重要参考指标，也可为其治疗失眠的类型和提供有效的临床途径，为中西医结合治疗失眠提供了新的视角和前景。

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Discussion of Treatment for Insomnia Based on Relationship between Melatonin and Yin-Yang

Li Shaoyuan2, Jiao Yue1, Xu Weiwei2, Zhai Xu3, Rong Peijing1
(1. Institute of Acupuncture and Moxibustion, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China; 2. Medical College of Xiamen University, Xiamen 361102, China; 3. Graduate School of China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China)

In traditional Chinese medicine (TCM) theory, human belonged to the product of vital breath in the universe, and human composition was in close correspondence betwee n the changes of yin and yang. The rhythm of melatonin secretion has intimate connections with light cycles. In the review, in the sight of three aspec ts, yin-yang motivated changes in day and night, in four seasons and during the biological life cycle, relationships between melatonin and yin-yang were discussed, in order to provide a new method for the researches of mechanisms and treatments for insomnia.

Melatonin, yin-yang, insomnia

10.11842/wst.2016.02.020

R226

A

（责任编辑：马雅静 张志华，责任译审：朱黎婷 王 晶）

2015-08-08

修回日期：2015-09-25

＊ 科学技术部国家科技支撑计划课题（2012BAF14B10）：外配式经耳穴迷走神经刺激仪的研发，负责人：荣培晶；国家自然科学基金委面上项目（81473780）：耳甲-迷走神经刺激治疗失眠症的临床及机制研究，负责人：荣培晶。

＊＊ 通讯作者：荣培晶，研究员，主要研究方向：针灸效应机制。