IgA肾病的治疗进展

金月，汪裕伟

（皖南医学院弋矶山医院肾内科，安徽芜湖241001）

IgA肾病的治疗进展

金月，汪裕伟*

（皖南医学院弋矶山医院肾内科，安徽芜湖241001）

IgA肾病（IgAN）是肾小球疾病最常见的病理类型，也是引起终末期肾病最常见的病因，因此寻找有效的治疗方法来阻止肾功能进展是有必要的，传统治疗上以控制血压、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等为主，近年来随着对IgAN发病机制等方面了解的深入，新的治疗方案不断被提出。

IgA肾病；治疗；进展

［Abstract］Immunoglobulin A nephropathy（IgAN）is the most common type of glomerulonephritis in the world and causes end-stage renal disease（ESRD），So there is a need for effective treatment strategies to prevent the decline in kidney function. Traditional treatment is based on blood pressure control，angiotensin converting enzyme inhibitors（ACEI）or angiotensin receptor blockers（ARB），corticosteroid and immunosuppressive.In recent years，along with a better understangding of its pathogenesis，the new treatment has been put forward.

［Key words］IgA nephropathy；treatment；progress

IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是一组以IgA（免疫球蛋白A）或IgA为主的免疫复合物沉积于肾小球系膜区和（或）毛细血管襻为主要表现的原发性肾小球疾病，该疾病是肾小球疾病最常见的病理类型，也是引起终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）最常见的病因［1-2］，因此寻找有效的治疗方法来阻止肾功能进展是有必要的［3］，但因该疾病临床表现多样，发病机制尚不明确，传统治疗上多以控制血压、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）、糖皮质激素、免疫抑制剂等为主，近年来随着对IgAN发病机制等方面了解的深入，新的治疗方案不断被提出，现就近年来该疾病治疗进展情况做一综述。

1　病理

IgAN的病理分级有多种，但大多数尚未被广泛接受，国际IgA肾病协作组与肾脏病理协作组于2009年提出最新牛津病理分型标准［4-5］，是目前被认为最严谨的分型体系，该分型方法以系膜细胞增生、肾小球毛细血管内增生、节段性肾小球硬化或球囊黏连、肾小管萎缩/间质纤维化4项来评估、预测IgAN的临床及预后，研究发现，系膜细胞增生程度、内皮细胞增殖评分、节段性肾小球硬化以及肾小管萎缩/间质纤维化的程度与肾脏预后独立相关［4-6］。但这一结论是否适用于不同种族患者尚需进一步研究。

2　非免疫抑制剂治疗

2.1ACEI和ARBACEI与ARB因其有独立于降压外的降低尿蛋白作用而被认为疗效较为肯定的治疗IgAN的药物，一项涉及2 838名参与者的研究显示仅抗高血压药，尤其是ACEI和ARB类能为IgAN患者的治疗提供益处［7］，最新的改善全球肾脏病预后组织（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）指南［8］建议当尿蛋白大于1.0 g/d时，推荐使用ACEI或ARB类，并根据血压情况调整药物剂量，对于蛋白尿在0.5～1 g/d之间的患者，指南也推荐使用ACEI/ARB类，为了评估肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）阻滞剂在IgAN中的应用价值，Coppo等［9］将66例尿蛋白在1～3.5 g/d，血肌酐清除率大于50 ml/ min的患者分为试验组（贝那普利治疗组）和对照组（安慰剂治疗组），结果显示在试验组和对照组分别有1例（3.1%）和9例患者（26.5%）的血肌酐清除率下降30%，差异有统计学意义。然而，目前尚无证据能证明双重使用RAS阻滞剂对IgAN患者有好处，相反，有研究显示双重使用RAS阻滞剂，尤其是在一些特殊的IgAN患者群体中，不仅不能获益，还增加了不良反应的发生率［10-12］。

阿利吉仑是一种相对新型的直接肾素抑制剂，已逐渐应用于糖尿病及高血压肾病患者。香港的一项研究中，纳入25例经最大剂量的ARB治疗后仍有持续性蛋白尿的患者继续给予12个月的阿利吉仑治疗，结果显示阿利吉仑能显著降低IgAN患者的尿蛋白［13］。

2.2扁桃体切除术在亚洲支持激素联合扁桃体切除术能使IgAN患者获益，而欧洲的几项小量、单中心研究得出的结论正好相反。在Yang等［14］的一项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究中，将98例病理活检为IgAN的患者随机分为扁桃体切除联合药物治疗组（A组）和单独使用药物治疗组（B组），结果显示，扁桃体切除术能使患者获益，尤其是使患者得到更早、更长期的缓解，同时能减少患者的远期复发率。而在欧洲一项VALIGA研究收集了1 147例IgAN的患者并进行为期4.7年的跟踪调查显示扁桃体切除术与保护肾功能方面无确切联系［15］。

2.3其他的治疗包括他汀类、鱼油、ω-3脂肪酸等。他汀类对IgAN患者的疗效仍然是未知的，在Moriyama等［16］的一项研究中，将未接受过激素和免疫抑制剂治疗的24例确诊IgAN患者服用他汀类药物治疗，对比分析1年前与1年后的临床发现显示他汀类药物在稳定IgAN患者的肾功能及独立降低尿蛋白等方面有益。鱼油可能因其富含ω-3脂肪酸，能缓解IgAN患者肾脏炎症而使患者获益。Liu等［17］的一项涉及5个RCT研究的荟萃分析显示尚无足够的证据证明ω-3脂肪酸对IgAN患者在降低尿蛋白及保护肾功能方面有效。

3　免疫抑制剂

针对免疫调节的治疗可能成为阻止IgAN进展的方式之一，但近些年的研究尚无足够证据证明免疫抑制剂是治疗IgAN的有效方法。

3.1糖皮质激素自1980年以来，糖皮质激素常被用于伴有持续性中到重度蛋白尿的IgAN患者，一项涉及9个RCT研究的荟萃分析显示大剂量、短期的激素治疗能够很好的保护肾功能，但低剂量、长期的激素治疗并无此疗效［18］。最新的KDIGO指南［8］推荐对于肾小球滤过率（GFR）大于50 ml/（min·1.73 m2）且尿蛋白持续大于1 g/d的患者，在连续使用3～6个月的最佳支持治疗（包括RAS阻滞剂以及良好的血压控制）后，若疗效不明显，建议使用6个月的糖皮质激素进行治疗。为评估其价值，Pozzi等［19-20］作过两次前瞻性随机对照研究，将86例血肌酐小于1.5 mg/dl，平均尿蛋白在1～3.5 g/d的患者随机分为2组，试验组（43例）分别在第1，3，5个月初连续用甲强龙（1 g/ d）冲击治疗3 d，间期隔天使用强的松（0.5 mg/ kg）连续治疗6个月；对照组（43例）予以支持治疗，5年及10年后的研究结果显示，试验组在降低尿蛋白及保护肾功能上明显优于对照组，但其中有1例出现不良反应，即在治疗结束时出现2型糖尿病。在Lv等［21］的一项研究中，将30例患者给予单一ACEI（西拉普利）治疗，余33例患者在此基础上加用糖皮质激素治疗6～8个月，激素初始剂量为1 mg/（kg·d），持续2个月，以后每2周减少5～10 mg，在治疗48个月后，单一治疗组和联合治疗组分别有7例（24.3%）和1例（3%）血肌酐增加50%。

3.2环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）联合糖皮质激素在Ballardie［22］的一项关于38例患者的研究中，结果显示CTX能减少肾衰的发生率。在中国，一项多中心，涉及113例该类患者的研究显示联合治疗对保护肾功能无益［23］，最新KDIGO指南建议激素联合CTX治疗可用于有新月体形成伴肾功能急剧恶化的IgAN患者，具体治疗方案类似于ANCA相关性血管炎性［8］。

3.3霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）既往的研究显示，MMF在不同种族人群的研究中得出的结论不一致，在Liu等［24］一项涉及1 466例中国患者包含29个RCT研究的荟萃分析显示，在与糖皮质激素对比中，MMF在缓解尿蛋白上疗效显著，而最近一项涉及52例来自美国和加拿大的儿童、青少年及成年IgAN患者的研究得出相反的结论，且因MMF不能降低尿蛋白而被迫提前终止试验［25］。Chen等［26］对涉及357例患者的8项RCT研究进行荟萃分析显示，MMF与其他治疗方法的疗效及不良反应统计学分析中差异均无统计学意义，在降低尿蛋白及保护肾功能方面无确切疗效，然而，小群体的分析结果显示相对短程的治疗（＜18个月）可能会使IgAN患者获益，长期使用并无明显疗效。最新KDIGO指南不建议使用MMF［8］。

综上所述，免疫抑制剂对IgAN的治疗尚无统一的结论，最近一项德国的研究也得出令人失望的结论，该项历时3年的STOP-IgAN研究结果显示［27］，在优化支持治疗的基础上加用免疫抑制剂治疗并不能给具有进展风险的IgAN患者带来保护效应，该项前瞻性、随机性双盲研究将患者分为2组进行研究，将经过6个月的优化支持治疗后尿蛋白持续大于0.75 g/d的患者随机分为2组，优化支持治疗组继续给予优化支持治疗，免疫抑制剂治疗组在优化支持治疗的基础上，根据患者的肾功能情况选择不同的免疫抑制治疗方案，将GFR≥60 ml/min的患者予以1999年的Pozzi［19］方案治疗，将GFR在30～59 ml/min之间的患者予以2002年的Ballardie［19］方案治疗，结果显示2组差异无统计学意义，且免疫抑制剂治疗组患者更容易并发严重感染、糖耐量受损、体重增加等并发症，其中有1例因败血症死亡。由于STOP-IgAN研究方案样本较小，终点事件并非目前较公认标准，且对不同GFR患者采用不同免疫抑制剂治疗，因此该项研究并不能完全否认激素或免疫抑制剂给IgAN带来额外益处。

4　IgAN合并肾功能不全患者的治疗

最新KDIGO指南建议激素仅用于GFR＞50 ml/min的患者，而对于GFR＜30 ml/min的患者是弃用的［8］。近期，Pozzi等［28-29］作了一项研究，将登记的253例IgAN患者根据对其肾功能评估将其分为3组，分别为eGFR＞60 ml/min组，eGFR 30～60 ml/min组，eGFR＜30 ml/min组，再将每组根据治疗方案进一步分为3组，分别为支持治疗（NT）组，激素治疗（S）组，激素联合硫唑嘌呤（S+ A）组，将平均尿蛋白定量（TA-尿蛋白）作为评估治疗疗效的指标。结果显示S或S+A治疗组对已存在肾功能不全的患者仍有明显的降低尿蛋白效果。在治疗6个月后，在不同程度肾功能不全的各组中，尿蛋白下降的速度和幅度是相近的，在治疗12个月后各组尿蛋白降至1 g/d以下，但随着随访观察时间的延长，这种平均尿蛋白下降趋势仅在GFR＞60 ml/min的患者组中可见，而在基线GFR值较低的患者中，尿蛋白有上升趋势，但仍低于1.5 g/d。在NT治疗组，平均尿蛋白定量未见明显下降，综上所述，对已存在肾功能不全的IgAN患者，S或S+A治疗方案并不能纠正肾功能不全，但能延迟肾脏替代治疗时间。

5　新提出的治疗方式

随着对IgAN的发病机制更深入的理解，尤其对黏膜免疫及B细胞的激活等研究的深入，为一些新型治疗方法提出提供可能。

5.1肠布地奈德NEFIGAN实验是一项于2012年开展的用于研究肠布地奈德的疗效与安全性的Ⅱb期研究，该研究涉及来自于10个欧洲国家的90例患者，预实验显示在给予6个月肠布地奈德治疗后再观察3个月，患者平均尿蛋白下降23%，中等程度增加eGFR8%；在治疗9个月后有明显的降低尿蛋白及保护肾功能作用［30］。

5.2B细胞清除/抑制剂Blisibimod是一种新型的皮下给药的选择性B细胞活化因子（BAFF）抑制剂，最近一项BRIGHT-SC研究正在开展中。

5.3脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂有研究显示，在IgAN患者肾活检标本中的Syk基因表达增加，药理性抑制Syk基因或用SiRNA敲除Syk基因显著降低了IgAN患者的人系膜细胞中致炎症介质的增加和合成，还抑制了系膜细胞的增生［31］。目前一项使用fostamatinib（一种选择性的Syk抑制剂）治疗IgAN的疗效研究正在进行中。

综上所述，对于有肉眼血尿或者镜下血尿，且尿蛋白＜0.3 g/d的患者，仅长期随访即可；对于尿蛋白在0.3～0.9 g/d的患者，可应用ACEI和或ARB进行治疗，如果治疗数月或增加药物剂量仍无法达到治疗效果（尿蛋白下降30%以上或低于0.5 g/d）可考虑联合其他药物治疗，对于尿蛋白＞1 g/d的患者，同时伴有高血压，且GFR＞30 ml/ min的患者，在应用RAS类药物外，可联合糖皮质激素治疗；对于GFR＜30 ml/min的患者，应予以RAS类、透析、肾移植等治疗；如果患者尿蛋白持续性的很高或者逐渐升高，考虑使用糖皮质激素；免疫抑制剂（如环磷酰胺、硫唑嘌呤等）可应用于病理检查为进展性肾功能不全，或血管炎性损害的IgAN患者。

［1］D'amico G.The commonest glomerulonephritis in the world：IgAnephropathy［J］.Q J Med，1987，64（245）：709-727.

［2］Levy M，Berger J.Worldwide perspective of IgA nephropathy［J］. Am J Kidney Dis，1988，12（5）：340-347.

［3］Wyatt RJ，Julian BA.IgA nephropathy［J］.N Engl J Med，2013，368（25）：2402-2414.

［4］Working Group of the International IgAN N and The Renal Pathology S，CattranDC，CoppoDC，etal.TheOxfordclassification of IgA nephropathy：rationale，clinicopathological correlations，and classification［J］.Kidney Int，2009，76（5）：534-545.

［5］Working Group of the International IgAN N and The Renal Pathology S，Roberts IS，Cook HT，et al.The Oxford classification of IgA nephropathy：pathology definitions，correlations，and reproducibility［J］.Kidney Int，2009，76（5）：546-556.

［6］Yamamoto R，Imai E.A novel classification for IgA nephropathy［J］.Kidney Int，2009，76（5）：477-480.

［7］Reid S，Cawthon P M，Craig J C，et al.Non-immunosuppressive treatment for IgA nephropathy［J］.Cochrane Database of Syst Rev，2011，（3）：CD003962.

［8］Kidney Disease Improving Global Outcomes：KDIGO clinical practice guidelines for glomerulonephritis［J］.Kidney Int，2012，2：139-172.

［9］Coppo R，Peruzzi L，Amore A，et al.IgACE：a placebo-controlled，randomized trial of angiotensin-converting enzyme inhibitors in children and young people with IgA nephropathy and moderate proteinuria［J］.J Ame Soc Nephrol，2007，18（6）：1880-1888.

［10］Fried LF，Emanuele N，Zhang JH，et al.Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy［J］.N Engl J Med，2013，369（20）：1892-1903.

［11］Parving HH，Brenner BM，Mcmurray JJ，et al.Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes［J］.N Engl J Med，2012，367（23）：2204-2213.

［12］Mann JF，Schmieder RE，Mcqueen M，et al.Renal outcomes with telmisartan，ramipril，or both，in people at high vascular risk（the ONTARGET study）：a multicentre，randomised，double-blind，controlled trial［J］.Lancet，2008，372（9638）：547-553.

［13］Tang SC，Lin M，Tam S，et al.Aliskiren combined with losartan in immunoglobulin A nephropathy：an open-labeled pilot study［J］. Nephrol Dial Transplant，2012，27（2）：613-618.

［14］Yang D，He L，Peng X，et al.The efficacy of tonsillectomy on clinical remission and relapse in patients with IgA nephropathy：arandomizedcontrolledtrial［J］.RenTail，2016，38（2）：242-248.

［15］Feehally J，Coppo R，Troyanov S，et al.Tonsillectomy in a European Cohort of 1，147 Patients with IgA Nephropathy［J］. Nephron，2016，132（1）：15-24.

［16］Moriyama T，Oshima Y，Tanaka K，et al.Statins stabilize the renal function of IgA nephropathy［J］.Ren Tail，2014，36（3）：356-360.

［17］LiuLL，WangLN.Omega-3 fatty acids therapy for IgA nephropathy：a meta-analysis of randomized controlled trials［J］. Clin Nephrol，2012，77（2）：119-125.

［18］Lv J，Xu D，Perkovic V，et al.Corticosteroid therapy in IgA nephropathy［J］.J Am Soc Nephrol，2012，23（6）：1108-1116.

［19］Pozzi C，Bolasco PG，Fogazzi GB，et al.Corticosteroids in IgA nephropathy：a randomised controlled trial［J］.Lancet，1999，353（9156）：883-887.

［20］Pozzi C，Andrulli S，Del Vecchio L，et al.Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy：long-term results of a randomized，controlled trial［J］.J Am Soc Nephrol，2004，15（1）：157-163.

［21］Lv J，Zhang H，Chen Y，et al.Combination therapy of prednisone and ACE inhibitor versus ACE-inhibitor therapy alone in patients with IgA nephropathy：a randomized controlled trial［J］. Am J Kidney Dis，2009，53（1）：26-32.

［22］Ballardie FW，Roberts IS.Controlled prospective trial of prednisolone and cytotoxics in progressive IgA nephropathy［J］.J Am Soc Nephrol，2002，13（1）：142-148.

［23］Lv J，Yang Y，Zhang H，et al.Prediction of outcomes in crescentic IgA nephropathy in a multicenter cohort study［J］.J Am Soc Nephrol，2013，24（12）：2118-2125.

［24］Liu Y，Xiao J，Shi X，et al.Immunosuppressive agents versus steroids in the treatment of IgA nephropathy-induced proteinuria：A meta-analysis［J］.Exp Ther Med，2016，11（1）：49-56.

［25］Hogg RJ，Bay RC，Jennette JC，et al.Randomized controlled trial of mycophenolate mofetil in children，adolescents，and adults with IgA nephropathy［J］.Am J Kidney Dis，2015，66（5）：783-791.

［26］Chen Y，Li Y，Yang S，et al.Efficacy and safety of mycophenolate mofetil treatment in IgA nephropathy：a systematic review［J］.BMC Nephrol，2014，15：193.

［27］Rauen T，Eitner F，Fitzner C，et al.Intensive Supportive Care plus Immunosuppression in IgA Nephropathy［J］.N Engl J Med，2015，373（23）：2225-2236.

［28］Pozzi C，Andrulli S，Pani A，et al.Addition of azathioprine to corticosteroids does not benefit patients with IgA nephropathy［J］. J Am Soc Nephrol，2010，21（10）：1783-1790.

［29］Pozzi C，Andrulli S，Pani A，et al.IgA nephropathy with severe chronic renal failure：a randomized controlled trial of corticosteroids and azathioprine［J］.J Nephrol，2013，26（1）：86-93.

［30］Smerud HK，Bárány P，Lindstro.m K，et al.New treatment for IgA nephropathy：enteric budesonide targeted to the ileocecal region ameliorates proteinuria［J］.Nephrol Dial Transplant，2011，26（10）：3237-3242.

［31］Kim MJ，Mcdaid JP，Mcadoo SP，et al.Spleen tyrosine kinase is important in the production of proinflammatory cytokines and cell proliferation in human mesangial cells following stimulation with IgA1 isolated from IgA nephropathy patients［J］.J Immunol，2012，189（7）：3751-3758.

Research Progress in Management of IgA Nephropathy

JIN Yue，WANG Yuwei
（Department of Nephrology，Yijishan Hospital，Wannan Medical Colleege，Wuhu 241001，China）

R277.5

A

1008-2344（2016）05-0396-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.05.024

2016-03-16

（吴迪 编辑）

汪裕伟（1966—），男（汉），主任医师，研究方向：慢性肾脏病的诊治.E-mail：wangyuwei921@sina.com