PM2.5对呼吸系统损伤的流行病学和机制研究进展

严思远，李新鸣，肖纯凌

（1.沈阳医学院基础医学院2014级硕士研究生，辽宁沈阳110034；2.基础医学院病原生物学教研室；3.沈阳医学院）

PM2.5对呼吸系统损伤的流行病学和机制研究进展

严思远1，李新鸣2，肖纯凌3*

（1.沈阳医学院基础医学院2014级硕士研究生，辽宁沈阳110034；2.基础医学院病原生物学教研室；3.沈阳医学院）

机体暴露于空气污染细颗粒物（PM2.5）可引起多种健康损害。PM2.5可直接作用于呼吸系统，穿过血气屏障，与机体各种疾病发病密切相关。从流行病学、动物实验研究等方面了解PM2.5对呼吸系统不同程度的损伤及其毒性机制的复杂性，从而为更深入研究PM2.5的毒性机制，以及PM2.5与肿瘤相互作用机制等前沿问题提供科学依据，为相关疾病的预防和治疗提供依据。

细颗粒物；呼吸系统；毒性机制；肺癌

［Abstract］Body exposure to fine particulate matter air pollution（PM2.5）can cause a variety of health damage.PM2.5can act directly on the respiratory system and through the blood barrier，which is closely related to the body's various diseases.This paper elaborated possible mechanism of PM2.5on the respiratory system as well as varying degrees of damage，pointed out the mechanism of toxicity，and a more in-depth toxicity mechanism from epidemiological studies.Meanwhile，this paper provides a scientific basis about PM2.5and other cutting-edge issues.

［Key words］fine particulate matter；respiratory system；mechanism of toxicity；lung cancer

近年来我国多地出现了严重的雾霾天气，而细颗粒物（PM2.5）与雾霾的发生关系最为密切［1］。PM2.5具有颗粒小，比表面积大，有毒物质和重金属吸附在其中，传播距离远，停滞时间长，并直接进入肺泡终端，易溶解于呼吸系统等特点［2］。2005年WHO制定的最新空气质量准则中指出PM2.5的年平均浓度为10 μg/m3，即PM2.5的年平均浓度小于10 μg/m3是安全值，而中国的很多地区全部高于50 μg/m3，接近80 μg/m3［3］。

PM2.5具有载体作用，由有机碳（OC）和元素碳（EC）包裹着多种有害物质，包含多种重金属（铅、镉、铬、汞等）、有机化合物（多环芳烃等）、细菌、病毒等。按物理特征分类，PM2.5又可分为脂溶性、水溶性和不溶性3种，可作用于PM2.5的分离与鉴定的途径。按化学特征来看，有机碳和元素碳是PM2.5中含量最大的组分。有机碳主要来源于生物质燃烧，元素碳主要来源于化石燃料的燃烧［3］。

目前，国内外学者通过流行病学、动物实验以及细胞实验等方法证实了PM2.5对呼吸系统具有毒性作用。本文将从流行病学、动物实验研究和机制研究方面讨论其对呼吸系统损伤的最新进展。

1　PM2　.5　对呼吸系统损伤的流行病学研究

PM2.5因颗粒粒径小，容易逃避呼吸系统的防御机制，从而通过呼吸作用进入人体内部，滞留在肺泡中，不能在短时间内被人体排出体外，通过血气屏障，随血液循环进入人体各个组织器官，导致多系统疾病。流行病学研究结果显示，PM2.5浓度上升与呼吸系统疾病病死率、入院率的增加呈正相关。急性下呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、肺癌等呼吸系统疾病均与PM2.5暴露有关［4-6］。肺中的PM2.5还可引发炎症反应、氧化损伤，降低肺功能，破坏肺发育，增加哮喘的发病率和病死率［7］。

一项对欧洲29个城市进行的调查研究发现，PM10年平均浓度每增加10 μg/m3，呼吸系统疾病死亡率就增加0.58%［4］。另有研究报道，当PM2.5日平均浓度每增加10 μg/m3，呼吸系统疾病的流行率增加2.07%，与此同时呼吸科住院率增加8%［5-6］。研究指出，空气颗粒物污染的升高与下列因素直接相关：严重的呼吸道疾病症状，肺功能的损伤，心血管疾病的患病率和死亡率。而且，这种相关性在老年人、孕妇、青少年、婴儿、有心血管病史的患者和其他易感人群中更为显著［7］。

加拿大和美国的科学家发现，长期暴露于PM2.5不仅使心血管病的发病率显著增加，同样肺癌的发病率显著增加［8］。一项7年的队列研究（2000至2007年）表明PM2.5年平均浓度每减少10 μg/m3，人平均寿命得以延长0.35年［9］。

来自美国癌症协会的一项资料（基于500 000名在大城市生活的成年人）显示，在排除了吸烟、饮酒等危险因素后，PM2.5年平均浓度每增加10 μg/m3，对应的总死亡率、因心血管病的死亡率和肺癌的死亡率，分别上升4%、6%、8%［10］。此外，美国癌症协会的一项耗时26年（1982至2008年），追踪120万美国成年人的队列研究发现，当PM2.5年平均浓度达到10 μg/m3时，肺癌的死亡率增加15%～27%［11］。在欧洲11项队列研究中指出，PM2.5年平均浓度每增加5 μg/m3，肺腺癌的人群相对危险比高达1.55（95%CI：1.05～2.29）［12］。Yadav等［13］研究揭示了哮喘、流感和急性呼吸道感染的发病率在雾霾爆发期间显著增加。

与西方国家相比，中国在PM2.5危害方面的研究，起步于10年前左右。通过在2010至2014年对北京冬季空气中PM2.5浓度的变化追踪检测显示，PM2.5日平均浓度大于100 μg/m3的天数占到了一半以上，其中有20多天超过了744 μg/m3［14］。美国环境保护局对PM2.5日平均浓度的制定的标准为不超过35 μg/m3。在广州、沈阳和其他区域的调查研究显示，死亡率与PM2.5水平有显著的线性相关性［15-16］。此外，在烟雾暴发期间，呼吸科门诊就诊次数增加。因此，大气细颗粒物对人体呼吸系统的损伤应当引起全球范围内的关注。

2　PM2　.5　的动物实验研究

目前认为，PM2.5对呼吸系统致病因素主要有3种：物理因素的异常导致尘肺病，化学因素（PM2.5携带有毒化合物和多种重金属）的异常导致肺癌，生物因素（PM2.5颗粒中携带有细菌和病毒）的异常可导致呼吸道感染。

一项研究表明，空气污染会造成大鼠气管纤毛损伤和非特异性免疫防御功能障碍，导致继发感染［17］。此外，许多研究关注PM2.5对肺泡巨噬细胞的影响。Jalava等［18］收集了欧洲6大城市的大气颗粒物，并将小鼠肺泡巨噬细胞离体培养24 h。肺泡巨噬细胞的活力，随着PM2.5浓度的增加（从150 pg/ml到300 pg/ml）明显减小。此外，肺泡巨噬细胞肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达随颗粒物浓度的增加而增加。另一项研究中，收集到的肺泡巨噬细胞分别来自于滴注了300、750、2 000、5 000 μg PM2.5悬液的大鼠。结果显示，随着PM2.5浓度的上升，吞噬率和吞噬指数显著降低［19］。因此，PM2.5能够明显降低肺泡巨噬细胞的吞噬活力。

3　PM2　.5　对呼吸系统损伤的机制研究

3.1自由基过氧化损伤早期研究显示，PM2.5中的自由基、重金属和其有机成分能够诱导产生自由基导致肺部细胞氧化，这可能是机体损伤的主要原因。PM2.5中富含铁、铜、锌、锰和其它过渡元素，同时含有多环芳烃和脂多糖等有机物［3］。这些元素能够在肺部产生自由基产物，消耗抗氧化成分并导致氧化应激反应。研究证实活性氧自由基（ROS）来源于颗粒物，尤其是其中的水溶性成分通过活化金属产生羟基自由基（·OH）［20］。羟基自由基是导致DNA氧化损伤的主要原因。当DNA损伤不及时修复时，可诱发致畸、致癌、致突变和其他不可逆的损伤。Mehta等［21］发现颗粒物不仅造成DNA损伤，抑制DNA的修复，同时促进受损DNA片段的复制，从而促进肿瘤的发生。

3.2细胞内钙稳态失衡钙是一种介导和调节细胞功能的重要的第二信使。钙离子浓度的非正常增高，激活了一系列的炎症反应，继而导致炎症和细胞损伤。PM2.5诱导产生过量的自由基和ROS，并降低细胞的抗氧化能力，从而导致细胞膜脂质过氧化及细胞内钙离子浓度升高。研究表明，细胞内钙离子浓度的增加可以进一步提高自由基或活性氧的产生［22］。Xing［23］同样指出细胞凋亡与Ca2+敏感受体的过表达有关。

3.3炎性损伤据大量文献报道，PM2.5通过刺激一些转录因子基因和炎症相关的细胞因子基因的过度表达，导致炎症损伤。Sigaud等［24］发现PM2.5引起的炎症导致中性粒细胞数量的增加。Gordon［25］发现PM2.5会影响微环境中2种肺泡巨噬细胞的表型和功能。其中一类巨噬细胞，称为M1极化的肺泡巨噬细胞。主要由Th1型细胞因子（IL-12、IFN-γ）和病原体诱导产生，在体内促进炎症。另一类巨噬细胞，称为M2极化的肺泡巨噬细胞，与Th2型细胞因子（IL-4和IL-13）和免疫调节细胞因子（IL-10）密切相关，主要抑制炎症。据报道，PM2.5作用于人体肺泡巨噬细胞，使其表达高水平的M1相关细胞因子（IL-12、IFN-γ）和低水平的M2相关细胞因子（IL-4、IL-10、IL-13）［26］。这些结果表明，细胞因子可诱导中性粒细胞、T细胞和嗜酸性粒细胞迁移到肺部和其他组织，并在肺部表现出较高的细胞活动，释放更多的炎性细胞因子和趋化因子。炎症细胞和细胞因子之间的相互作用造成了肺部细胞的损伤。

3.4PM2.5对肺癌发生发展的机制研究PM2.5中包含的多环芳烃和NNK是2种最主要的致癌物质，其作用机制主要是通过形成DNA加合物导致基因突变。长期暴露于此类致癌物，会引起一些重要的癌基因（如Ras）或抑癌基因（如p53）等发生突变，因而导致肺癌的发生、发展。

DNA加合物的形成研究显示一些对人体极为有害的多环芳烃和杂环芳烃等有机化合物主要富集于PM2.5中，多环芳烃具有极强的致癌、致畸、致突变作用。多环芳烃在人体的代谢产物是溴底乙苯（BPDE），BPDE可与DNA亲核位点鸟嘌呤外环氨基端共价结合，形成BPDE-DNA加合物，此加合物会诱导细胞癌变和突变，与肿瘤的形成有关［27］。André等［28］在敦刻尔克工业区采集制备的PM2.5悬液干预肺泡上皮细胞后诱发8-OH脱氧鸟嘌呤加合物的形成，后者可能诱发肺癌的发病。

4　问题与展望

PM2.5对人体健康的损伤机制仍然是许多研究的首要关注点。部分研究关注PM2.5中的单一成分如何影响人体健康，而另一些研究讨论相关的炎性因子的失衡如何导致某些肺部疾病。然而很少有研究把PM2.5发病机制作为一个整体，将以往零散的信息整合，提供一个系统的PM2.5对人体健康危害的理解。了解PM2.5如何导致呼吸系统疾病，有助于预防和诊断相应的健康问题，有助于用更有效的技术方法治疗PM2.5所引起的疾病。

在工业化和城市化的过渡阶段，当下中国面临着严重的空气污染问题。中国500个大城市中只有不到1%能够达到世界卫生组织指定的空气质量标准。其中7个城市被列为十大污染最严重的城市［29］。中国政府和人民群众已经意识到这种高等级的大气污染对人体健康的损害。因此，控制大气污染是一项长期而艰巨的任务。

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Research Progress of Epidemiology and Mechanism of PM2.5on the Damage of Respiratory System

YAN Siyuan1，LI Xinming2，XIAO Chunling3*
（1.Postgraduate of Grade 2014，Shenyang Medical College，Shenyang 110034，China；2.Department of Pathogenic Biology；3.Shenyang Medical College）

R122

A

1008-2344（2016）05-0388-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.05.022

2016-03-08

（文敏 编辑）

辽宁省科技厅重点实验室项目（No.2009403023）；沈阳市科技局资助项目（No.F14-181-1-00）

肖纯凌（1964—），女（汉），教授，博士，博士生导师，研究方向：大气污染与机体微生态.E-mail：xiaochunling@symc.edu.cn