瓜氨酸与临床相关疾病的研究进展

戴芳萍，王箴，李倩*

（1.皖南医学院弋矶山医院急诊内科，安徽芜湖241001；2.重症医学科）

瓜氨酸与临床相关疾病的研究进展

戴芳萍1，王箴2，李倩1*

（1.皖南医学院弋矶山医院急诊内科，安徽芜湖241001；2.重症医学科）

瓜氨酸是一种非蛋白质氨基酸，具有肽键形成能力，但不能合成蛋白质。过去常认为瓜氨酸不具有临床意义，但近期研究发现瓜氨酸与多种疾病有关，其可作为胃肠道损伤的判断指标，精氨酸缺乏患者的有效补充药物，脓毒血症病情变化的佐证，并且在瓜氨酸的形成过程中，作为抗原导致患者类风湿性关节炎的发生，可通过检测瓜氨酸相关抗体来对类风湿关节炎进行早期判断。瓜氨酸还对于某些疾病具有一定诊断及治疗作用。瓜氨酸应用广泛。

瓜氨酸；临床疾病；应用

［Abstract］Citrulline which is a nonprotein amino acid，synthesizes the peptide bond，but it is not incorporated into proteins.It's used to be known as no point，but there is a difficult result that citrulline is related to many diseases in recent research.Citrulline is a biomaker in gastrointestinal injury，a supplement of arginine in arginine deficiency patients，and the evidence of sepsis.Citrulline，as anantigenamongtheprocessofitscreation，isoneofthenosogenesisofrheumatoidarthritis，andcheckingtheantibodiesofcitrullineis effective in diagnosing the rheumatoid arthritis early.Citrulline is also meaningful in diagnosing and treatment of some unfrequent diseases.Citrullineiswidelyused.

［Key words］Citrulline；clinical disease；application

瓜氨酸得名由首先抽取出瓜氨酸的西瓜而来，它是一种α氨基酸，化学分子式为C6H13N3O3。人体中，瓜氨酸是一种非蛋白质氨基酸，不参与蛋白质的合成，但具有肽键形成能力，过去认为其只存在于鸟氨酸-尿素循环的中间产物。在葫芦科植物的种子中瓜氨酸以游离态存在，迄今为止，人们已经成功地从西瓜等植物榨汁中分离得到了瓜氨酸，但其在现有肠外营养液配方中暂时无法直接提供［1］。很长时间，大家对瓜氨酸的认识停留在“垃圾”氨基酸上［2］，但最近的大量研究表明，瓜氨酸与多种疾病存在密切联系。

1　瓜氨酸在体内代谢的特点

瓜氨酸主要是通过肠上皮细胞的谷氨酸-鸟氨酸途径合成，从谷氨酰胺代谢而来。瓜氨酸为鸟氨酸循环的中间代谢产物，不能被肝脏直接从门静脉中摄取，使精氨酸不被肝脏代谢，瓜氨酸在此过程中虽不断被产生和利用［3］，某些情况下瓜氨酸虽可以被消耗，但相关实验亦证实其对血浆瓜氨酸水平并无显著性影响［3］，故此，一般认为肝脏功能对血浆瓜氨酸水平几乎无影响。瓜氨酸的代谢主要经肾脏的肾近曲小管的精氨琥珀酸合成酶及裂解酶作用下生成精氨酸［4］，释放入血，当肾小球滤过率大于50 ml/min时，瓜氨酸可在体内蓄积，而在老年患者中，可因其肾功能减退，血浆瓜氨酸水平升高［5］，故对于老年患者的血浆瓜氨酸正常水平值可适当放宽。

2　瓜氨酸与胃肠道功能障碍

2012年欧洲危重病医学会提出［6］，急性胃肠损伤是指危重症患者由于急性疾病引起的胃肠功能障碍，而Reintam等［7］在2006年即对胃肠道功能障碍进行研究，并提出ICU住院患者住院期间发生胃肠道功能衰竭所占比由入院时20%上升到一周后的82%，且在入住ICU时或在ICU住院期间发生胃肠道功能衰竭的患者病死率明显增加。短肠综合征作为肠功能障碍的天然模型，被广泛应用于瓜氨酸反映肠功能的研究，其研究结果均表明血浆瓜氨酸浓度与小肠长度及肠黏膜上皮细胞数量显著相关，即术后残余小肠越短，瓜氨酸浓度下降越显著［8］。同时，瓜氨酸在放化疗后胃肠道损伤的患者、克罗恩病患者及急性胃肠道损伤患者中，均存在不同程度的降低［9-10］。肠型脂肪酸结合蛋白（Intestinalfattyacidbindingprotein，I-FABP）是从肠道分离出的特异性表达于肠道的脂肪酸结合蛋白，I-FABP主要存在于肠道绒毛顶端成熟细胞的细胞质中，具有较好的器官特异性，是受到认可的反映胃肠道上皮细胞损害的指标［11］。以I-FABP与瓜氨酸对比研究发现，I-FABP与血浆瓜氨酸水平呈负相关，即当I-FABP水平升高时，瓜氨酸水平降低［12］。Piton等［13］曾对危重患者的血浆瓜氨酸水平进行研究，排除已有肠道疾病及慢性肾功能衰竭患者，血浆瓜氨酸水平在患者入住ICU后均存在不同程度降低，并与患者28 d死亡率成反比，Piton等推断患者血浆瓜氨酸水平的降低可能与危重症患者胃肠道功能障碍有关，随后，Poole等［14］亦证实血浆瓜氨酸水平与危重症患者死亡率之间的关系。

对胃肠道功能的评估现仍没有一个准确的评判系统，并且缺乏具有特异性、客观性及方便测量的血生化指标。瓜氨酸被认为是可能作为胃肠道功能评判的生物指标而得到广泛研究证实，现仍有大量研究在对其进行验证。

3　瓜氨酸与脓毒血症

脓毒症（sepsis）：指由感染（可疑或确诊）引起的全身反应。严重脓毒症：指脓毒症合并由脓毒症导致的器官功能障碍或组织低灌注，即收缩压（SBP）＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或平均动脉压（MAP）＜70 mmHg或SBP下降超过40 mmHg，或收缩压下降超过年龄校正后正常值的2个标准差以上，并除外其他导致低血压的原因。脓毒性休克：指在充分液体复苏情况下仍持续存在组织低灌注（由感染导致的低血压、乳酸增高或少尿）［15］。

脓毒症患者最终多死于多器官功能障碍综合症（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），在MODS的发生发展中，普遍认为胃肠道功能衰竭为其动力系统［16］。前已论述血浆瓜氨酸水平在胃肠功能障碍患者中显著降低，并对患者胃肠道功能障碍发生的判断有一定的指导意义；脓毒血症患者胃肠道功能受损导致瓜氨酸合成减少，以及体内处于高分解代谢状态，且血浆瓜氨酸为维持免疫功能，其浓度快速降低［17］；另一方面，脓毒症患者体内瓜氨酸合成精氨酸的途径受到抑制，使得精氨酸的合成量仅为正常状态下的1/3［18］，精氨酸的缺乏又会诱发脓毒血症的进一步血液动力学及免疫系统等的变化。大量研究均表明脓毒血症患者血浆瓜氨酸水平明显降低，但对血浆瓜氨酸水平降低的机制仍存在一定分歧。

4　瓜氨酸与类风湿关节炎（RA）

全世界大约有1%的人罹患RA。在发病2年内RA患者即可能出现不可逆的骨关节损伤，并可出现多种并发症，严重影响患者的生活质量。因此，对RA患者的早期诊断及治疗，是控制病情的重要措施。近年来，为早期诊断及治疗RA，学者们作出了大量研究，其中包括抗瓜氨酸化纤维蛋白原抗体（anti-citrullinated fibrinogen，ACF）、抗瓜氨酸纤维连接蛋白、抗瓜氨酸波形蛋白（anti-mutant citrullinated vimentin，MCV）抗体以及抗环瓜氨酸肽（anti-cyclic-citrullinated peptide，

CCP）抗体等多方面关于蛋白的瓜氨酸化的研究，这些抗体均被证实对RA患者病情的早期诊断均有一定帮助。蛋白的瓜氨酸化是指肽酰基或游离的精氨酸在酶的催化下脱掉一个亚胺基，而转化为瓜氨酸的过程。在2009年在费城举行的ACR/ ARHP（生殖健康专业人员协会）年会上已经将RA的血清学诊断标准中加入了RF联合抗CCP抗体的检测［19］。

以上多种对蛋白瓜氨酸化的研究均表明，RA的发病可能与抗原性蛋白或多肽的瓜氨酸化有关。ScheHekens等［20］甚至早在1998年即提出瓜氨酸化是RA特异性抗原被抗体识别的必要条件，且近年来大量学者的不断研究亦证实了此观点［21］，并有研究在其他炎症性关节炎如骨关节炎等的滑膜中也发现有瓜氨酸化蛋白的存在，提示蛋白瓜氨酸化可能不是RA特异性的，但针对瓜氨酸化蛋白的免疫反应却是RA所特有的［22］。这些研究中对于在蛋白的瓜氨酸化过程是如何参与RA的发病机制目前尚不明确。

5　瓜氨酸与精氨酸缺乏的相关疾病

精氨酸是一种半必需氨基酸，在尿素循环中，精氨酸与瓜氨酸及鸟氨酸共同参与尿素循环，同时精氨酸也是内源性一氧化氮（NO）合成的一个前体，并且于某些特定情况下因为精氨酸合成减少或代谢增加，精氨酸可以变成一种必须氨基酸［23］。在尿素循环过程中，鸟氨酸与NH3和CO2结合生成瓜氯酸，瓜氨酸再接受氨基生成精氨酸，精氨酸水解产生尿素及NO，并重新生成瓜氨酸，故其过程中不消耗瓜氨酸。精氨酸主要通过精氨酸-NO通路发挥作用，即精氨酸羟基化生成羟基左旋精氨酸，进一步氧化生成NO和瓜氨酸，精氨酸释放NO可作为信使因子使患者血管舒张，选择性降低患者肺动脉压力，改善粥样硬化、高血压、心衰患者的临床症状［24］。

精氨酸缺乏会导致一系列的心肺及代谢疾病，包括糖尿病、高胱氨酸血症、高血压、动脉粥样硬化、心衰及缺血再灌注损伤等，而补充精氨酸是对其主要的治疗手段，并能对机体的血液动力学、免疫系统和内分泌系统产生广泛影响［25］，精氨酸与瓜氨酸在人体中可通过多种途径相互转换，相对于直接补充精氨酸，口服瓜氨酸的效果更佳。因为瓜氨酸可在内皮细胞、肾细胞等细胞中转变为精氨酸，且由于瓜氨酸无需经肠肝代谢，亦不诱导精氨酸酶活性升高［26］，故瓜氨酸更能增加NO的合成［27］，因此为增加血液精氨酸浓度，口服瓜氨酸较直接补充精氨酸效果更佳，且瓜氨酸胃肠耐受性也更好。

6　瓜氨酸与尿素循环障碍

尿素循环障碍主要导致血氨蓄积，其中鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症（OTC）约占半数，瓜氨酸血症次之。患者血氨增高，若同时伴有血瓜氨酸、精氨酸降低，尿乳清酸及尿嘧啶升高，即OTC（或高氨血症Ⅱ型）；当精氨酰琥珀酸合成酶缺乏时，即出现血浆瓜氨酸、尿乳清酸升高，精氨酸降低，为瓜氨酸血症Ⅰ型；而血浆瓜氨酸升高，血浆精氨酸及尿乳清酸正常为瓜氨酸血症Ⅱ型。对于尿素循环障碍患者的确诊及对其性质的确定，血浆瓜氨酸水平是其检测的一项重要指标。

7　结语与展望

目前已发现瓜氨酸与临床多种疾病相关，且随着研究的进展，越来越多的证据证明瓜氨酸的重要性，主要体现在胃肠道功能、脓毒血症、精氨酸缺乏症以及尿素循环障碍等多方面。血浆瓜氨酸浓度的测定可作为评估胃肠道功能损伤指标；且瓜氨酸在脓毒血症患者中的合成减少及消耗过多亦使得患者的瓜氨酸水平降低，并影响患者病情发展与预后；并因其不被门静脉摄取特性，可作为精氨酸伪装，使精氨酸不被肝脏完全代谢，维持机体精氨酸稳定，还可作为精氨酸补充剂，且较直接补充精氨酸效果更佳；另外瓜氨酸还可作为特异性抗原诱发自身免疫系统攻击，参与类风湿关节炎的发病机制；瓜氨酸对尿素循环障碍的诊断也具有一定意义。瓜氨酸在其相关疾病中的作用及机制等仍存在着一定程度的分歧，需要更进一步的研究和探讨。

［1］Papadia C，Di Sabatino A，Corazza GR，et al.Diagnosing small bowel malabsorption：a review［J］.Intern Emerg Med，2014 9（1）：3-8.

［2］Cynober L.Citrulline：just a biomarker or a conditionally essential amino acid and a pharmaconutrient in critically ill patients？［J］. Crit Care，2013，17（2）：122.

［3］Crenn P，Messing B，Cynober L.Citrulline as a biomaker of intestinal failure due to enterocyte mass reduction［J］.Clin Nutr，2008，27（3）；328-339.

［4］van de Poll MC，Ligthart-Melis GC，Boelens PG，et al.Intestinal andhepaticmetabolismofglutamineandcitrullineinhumans［J］. J Physiol，2007，581（Pt2）：819-827.

［5］Jianfeng G，Weiming Z，Ning L，et al.Serum citrulline is a simple quantitative marker for small intestinal enterocytes mass and absorption function in short bowel patients［J］.J Surg Res，2005，127（2）：177-182.

［6］王吉文，张茂.欧洲危重病医学会关于急性胃肠损伤的定义和处理指南［J］.中华急诊医学杂志，2012，21（8）：812-814.

［7］Reintam A，Parm P，Kitus R，S et al.Gastrointestinal Failure score in critically ill patients：a prospective observational study［J］.Crit Care 2008，12（4）：R90.

［8］Crenn P，Coudray-Lucas C，Thuillier F，et al.Postabsorptive plasma citrulline concentration is a marker of enterocyte mass and intestinal failure in humans［J］.Gastroenterology，2000，119（6）：1496-1505.

［9］Blijlevens NM，lutgens LC，Schattenberg AV，et al.Citrulline：a potentially simple quantitative marker of intestinal epithelial damage following myeloablativr therapy［J］.Bone Marrow Transplant，2004，34（3）：193-196.

［10］Crenn P，Neveux N，Chevret S，et al.Plasma l-citrulline concentrations and its relationship with inflammation at the onset of septic shock：a pilot study［J］.J Crit Care，2014，29（2）：315.

［11］Grimaldi D，Guivarch E，Neveux N，et al.Makers of intestinal injury are associated with endotoxemia in successfully resuscitated patients［J］.Resuscitation，2013，84（1）：60-65.

［12］van Haren FM，Pickkers P，Foudraine N，et al.The effects of methylene blue infusion on gastric tonometry and intestinal fatty acid binding protein levels in septic shock patients［J］.J CritCare，2010，25（2）：358.el-7.

［13］Piton G，Manzon C，Monnet E，et al.Plasma citrulline kinetics and prognostic value in critically ill patients［J］.Intensive Care Med，2010，36（4）：702-706.

［14］Poole A，Deane A，Summers M，et al.The relationship between fastingplasmacitrullineconcentrationandsmallintestinalfunction in the critically ill［J］.Crit Care，2015，19：16.

［15］高戈，冯喆，常志刚，等.2012国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南［J］.中华危重病急救医学，2013，25（8）：501-505.

［16］Deitch EA.Multiple organ failure.Pathophysiology and potential future therapy［J］.Ann Surg，1992，216（2）：117-134.

［17］Popovic PJ，Zeh HJ 3rd，Ochoa JB.Arginine and immunity［J］. J Nutr，2007，137（6 Suppl 2）：1681S-1686S.

［18］章志丹.脓毒症与免疫营养治疗［J］.中国实用外科杂志，2010，30（11）：919-923.

［19］Conrad K，Roggenbuck D，Reinhold D，et al.Profiling of rheumatoid arthritis associated autoantibodies［J］.Autoimmun Rev，2010，9（6）：431-435.

［20］ScheHekens GA，de Jong B，Van den Hoogen FH，et al. Citrulline is all essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies［J］. J Clin Invest，1998，101（1）：273-281.

［21］Quirke AM，Lugli EB，Wegner N，et al.Heightened immune response to autocitrullinated Porphyromonas gingivalis peptidylarginine deiminase：a potential mechanism for breaching immunologic tolerance in rheumatoid arthritis［J］.Ann Rheum Dis，2014，73（1）：263-269.

［22］Vossenaar ER，Smeets TJ，Kraan MC，et al.The presence of citrullinated proteins is not specific for rheumatoid synovial tissue［J］.Arthritis Rheum，2004，50（11）：3485-3494.

［23］Morris SM Jr.Recent advances in arginine metabolism［J］.Curt Opin Clin Nutr Metab Care，2004，7（1）：45-51.

［24］Romero M，Therapeutic use of citrulline in cardiovascular disease［J］.Cardiovasc Drug Rew，2009，24（3-4）：275-290.

［25］Bogdan C.The multiplex function of nitric oxide in（auto）immunity［J］.J Exp Med，1998，187（9）：1361-1365.

［26］Mehta S，Stewart DJ，Langleben D，et al.Short-term pulmonaryvasodilation with L-arginine in pulmonary hypertension［J］. Circulation，1995，92（6）：1539-1545.

［27］Solomonson LP，Flam BR，Pendleton LC，et al.The caveolar nitricoxidesynthase/arginineregenerationsystemforNO production in endothelial cells［J］.J Exp Biol，2003，206（Pt 12）：2083-2087.

Research Progress in Citrulline and Related Diseases

DAI Fangping1，WANG Zhen2，LI Qian1*
（1.Department of Emergency Medicine，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，China；2.Intensive Care Unit）

R714.246

A

1008-2344（2016）05-0385-03

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.05.021

2016-03-03

（吴迪 编辑）

李倩（1962—），女（汉），主任医师，研究方向：急危重症.E-mail：LQ620903@163.com