表皮生长因子受体突变的肺腺癌影像学特征

潘琳琳，陈兴无

（皖南医学院弋矶山医院呼吸内科，安徽芜湖241001）

表皮生长因子受体突变的肺腺癌影像学特征

潘琳琳，陈兴无*

（皖南医学院弋矶山医院呼吸内科，安徽芜湖241001）

随着分子生物学的发展，肺癌靶向治疗为基因突变型的肺腺癌患者带来了福音，对于不能行表皮生长因子受体基因检测的患者，通过影像学特征检查等无创方法预测肺腺癌患者是否存在基因突变，是其接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗的前提，从而为诊疗提供依据，以期提高肺癌患者的生存质量及预后。

表皮生长因子受体；基因突变；肺腺癌；影像学特征

［Abstract］With the development of molecular biology，lung cancer targeted therapy for the gene mutation of lung adenocarcinoma brought the gospel，for patients with lung adenocarcinoma who are not for EGFR gene detection，to predict whether there is a genetic mutation by noninvasive methods such as imaging features，and is the prerequisite for the treatment of EGFR-TKI，so as to provide a basis for diagnosis and treatment，in order to improve the survival quality and prognosis of patients with lung cancer.

［Key words］epidermal growth factor receptor；gene mutation；lung adenocarcinoma；imaging features

肺癌是严重危害人类健康的疾病，无论是其发病率还是死亡率，均居全球首位［1］。肺腺癌是其中最常见的组织学类型，也是CT检查中最为丰富的类型，属于非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）。随着分子生物学的发展，肺癌尤其是NSCLC的靶向治疗已成为热点且有效应用于临床［2］。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是研究较成熟的靶点之一，EGFR基因突变或过表达容易引发肺癌等多种肿瘤，且与肿瘤细胞的转移、浸润及预后程度相关［3］。针对EGFR基因突变的EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），如吉非替尼、埃罗替尼等在缓解肺腺癌患者临床症状及延长生存期方面表现突出［4-5］，为肺腺癌患者带来了福音，但并非所有的肺癌患者都能从中获益。EGFR突变状态是NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗重要预测因子［6］，在治疗前行EGFR突变检测筛选特定人群是合理化治疗的关键。对于不能接受手术或穿刺取病理确诊并行EGFR突变基因检测的患者，找到能有效预测EGFR基因突变的无创方法对诊断和治疗有着重要的意义。CT在肺癌的诊疗及预后中有着不可取代的作用。近年来，越来越多的研究表明EGFR突变的肺癌患者肺部影像学表现［6］能在一定程度上预测EGFR突变的状态，因此，本文对EGFR突变的肺腺癌的影像学特征做一综述。

1　EGFR突变与肺癌的分子靶向治疗

EGFR是EGF细胞增殖和信号传导的酪氨酸激酶型受体，是ErbB1受体家族四大成员之一。EGFR的高表达或异常表达与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。研究表明EGFR在43%～89%的NSCLC中表达上调，其在肿瘤的形成及其介导瘤细胞的生物行为中发挥着重要的作用，是治疗NSCLC的重要靶点之一［7］。

肺癌的分子靶向治疗是以肿瘤组织或细胞所具有的特异性（或相对特异）分子为靶点，利用分子靶向药物特异性阻断该靶点的生物学功能，选择性从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，从而达到抑制肿瘤生长甚至消除肿瘤的目的。以EGFR为靶点的肺癌靶向治疗，代表药物有吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlutinib）等，可考虑用于化疗失败或无法接受化疗的EGFR突变阳性的患者。有研究表明，EGFR-TKI对于有EGFR基因突变的作为一线治疗的客观有效率、无疾病进展生存时间和生活质量均优于化疗，但患者的总生存时间无差别；作为维持治疗的生存时间延长不多，意义不大［4］。大临床试验ISEL（IEESSA Survival Evaluation in Lung Cancer）表明，对于亚裔患者，吉非替尼组中位生存期较安慰剂组明显延长（9.5个月vs 5.5个月），一年生存率显著提高（41%vs 23%），证明EGFR-TKI可以作为NSCLC的三线治疗［3］。

2　从影像学特征判断肺腺癌EGFR突变的可行性

基因突变可对机体癌基因的表达、肿瘤血管生成等进行调控，从而对肿瘤的生物学行为（如肿瘤的生长方式、增殖速度、形态特征、复发和转移等）产生影响，同时肿瘤的生物学行为决定其组织病理的大体形态，后者又可从影像上表现出来，这就使我们探讨基因突变与影像学之间的内在联系成为可能。EGFR基因的突变和过表达，通过自分泌、旁分泌等作用促进肿瘤生长、增殖、侵袭和转移，EGFR基因突变是肺腺癌患者能够接受靶向药物治疗的前提［3］。近年来，有不少学者针对影像特征表现不同的肺腺癌是否存在EGFR突变的差异进行了回顾性分析，表明EGFR突变的肺腺癌病灶CT征象、G/T［7］及胸部转移等［6］特点在一定程度上预测EGFR的突变状态，Liu等［8］回顾性分析了298例经外科手术切除的周围型肺腺癌的亚洲患者CT影像学特征，评估其预测EGFR突变状态的能力，结果表明患者的临床资料结合其影像学表现预测EGFR突变的能力显著提高，ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）值从0.667提高到0.709（P＜0001），认为通过周围型肺腺癌的CT影像学表现可以捕获有关肿瘤表型的有用的信息，对于不能行EGFR突变检测的亚洲肺腺癌患者，预测其EGFR突变状态有一定的价值，以期可以更好地为临床提供诊断和治疗依据。

3　肺腺癌的胸部CT影像学分析内容

包括病灶的位置、最大直径（Dmax）、内部及周边征象（分叶、空洞、毛刺、胸膜凹陷征、空气支气管征）、毛玻璃/肿瘤直径比（groud glass opacity/tumor，G/T ratio）或病灶内毛玻璃影成分（ground glass opacity，GGO）及胸部转移征象（淋巴结、肋骨、肺部转移、胸腔积液）。其中毛玻璃被定义为肺内呈模糊的致密影，而其中仍可见到完整的支气管结构和肺血管。参考Lee等［7］文献G/ T=（Dtumor-Dsolid）/Dtumor，Dtumor是指整个肿瘤在横断面上的Dmax，Dsolid是指同一层面实性部分的Dmax。

病灶部位与肺腺癌EGFR突变：周围型肺癌以腺癌为主，至于EGFR突变对肺腺癌的发病部位有无倾向性，目前尚未见明确的文献报道。

一般认为，肿瘤病灶的直径大小随着病情发展逐渐增大，且因诊断时间的早晚而有差异，而EGFR的突变状态不会因病灶的大小改变。有文献报道［12］，NSCLC中EGFR基因突变在不同大小的病灶中未见差异。然而有研究显示［9］，肿瘤突变率与病灶直径有较大关系，直径在3 cm以下的周围型肺腺癌中，其突变率更高，病灶直径可能是预测EGFR突变的因素之一。对于病灶的Dmax，梁静等［10］研究显示野生型病灶的Dmax明显高于突变组。既往Lee等［11］发现EGFR突变组的Dmax明显小于野生组，但差异无统计学意义。俞同福等［12］进一步采用ROC法观察Dmax判断基因突变的诊断价值，结果发现，以病灶Dmax=1.85为诊断阈值，其诊断效能最优，但AUC值较低，仅为0.581，说明单纯依靠Dmax预测EGFR基因突变的临床价值有限。

普遍认为空洞性病变形成的机制是肿瘤生长过快，超过其血液供应，致肿块中心坏死。空泡征最常见于早期肺腺癌［12］，为扩张扭曲的细支气管、肺泡、肿瘤坏死腔及腺腔组织。毛刺征为肿瘤细胞生长时向不同方向蔓延，引起周围肺纤维结缔组织增生，在一些研究中提示病理分化较差。王静等［13］研究表明，伴有空泡或空洞性病变的突变率相对较高（P＜0.05），而与分叶、毛刺、胸膜凹陷征、空气支气管征等无明显相关性。但尚未有文献报道肺腺癌空洞及空泡征与EGFR突变之间有明确的相关性，因此，还需进一步增加样本量来证实上述结论。

毛玻璃密度是早期肺腺癌的重要影像学表现，有研究认为GGO可以判断肺腺癌EGFR突变情况［14］。据报道显示［15］，毛玻璃密度预示肿瘤发展缓慢、预后良好，GGO所占比例越高，GEFR突变率越高。Wang等［16］研究认为根据IASLC/ATS/ ERS（国际肺癌研究协会/美国胸科协会/欧洲呼吸病学，International Association For the Study of LungCancer/AmericanThoracicSociety/EuropeanRespira-tory Society）分类系统，GGO影像学特征被证明与亚型腺癌相关，且对EGFR、KRAS（K-ras，p21）突变有预测价值。同样，Yang等［17］进一步研究表明EGFR和KRAS突变和EML4-ALK（echinoderm microtubule-associated protein-like4-anaplasticlymphoma kinase）融合在GGO和实性癌相似，GGO成分所占的比例和直径均与EGFR基因突变有相关性。肺腺癌组织学亚型中，EGFR、KRAS和EML4-ALK三大驱动基因突变无明显差异，GGO比例在包括原位癌、微浸润腺癌和鳞状上皮浸润性腺癌中明显增高。GGO成分在识别的上述分子生物标志物有重要意义，从而为治疗肺腺癌的相应策略提供有用的信息。Hong等［18］对250例肺腺癌切除术后EGFR基因突变及组织学亚型与影像学特征之间的关联进行研究，发现EGFR突变在非吸烟的女性患者中发生率更高，在有EGFR突变的肺腺癌病灶GGO的比例明显高于EGFR野生型肿瘤，而CT影像上缺乏GGO表现是EGFR突变阴性的独立预测因素。Yano等［19］回顾性分析了80例肺腺癌患者的影像资料认为在直径＜3 cm的肺腺癌中，G/T＞50%组突变率高于G/T＜50%组突变率，提示G/T＞50%可能是预测肺腺癌EGFR突变的重要指标。此外，Lee等［20］研究发现发生在21外显子错义突变肺腺癌GGO体积百分比明显高于其他位点突变。因此，在CT影像学表现上，对毛玻璃密度占肿瘤的比例即G/T进行量化有重要意义。然而当病灶中出现散在实性密度时，新的影像学分类方法避免了对毛玻璃密度的测量，即按照结节中实性成分的比例不同进行分类：纯毛玻璃密度、实性成分＜50%、实性成分＞50%、散在实性密度及实性密度，对临床的治疗及预后有一定的意义［21］。

EGFR基因的突变和过表达，通过自分泌、旁分泌等作用促进肿瘤生长、增殖、侵袭和转移，有研究报道，EGFR突变的肺腺癌并发肺内及肺外转移的可能性更高［22］。胸腔积液中EGFR突变率多出现在肺腺癌患者［23］。可能机制为，当EGFR发生突变时，可引起上皮间叶转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）受体酪氨酸激酶通路的激活和放大效应［24］，继而导致肺内转移和胸腔积液。此外，VEGF、TNF（肿瘤坏死因子）等表达的上调为肿瘤的转移提供合适的微环境。Hasegawa等［25］等对EGFR基因突变的肺腺癌与野生型腺癌的高分辨率计算机断层扫描（high resolution computerized tomography，HRCT）表现进行的比较，分析了263例EGFR突变状态肺腺癌的影像学特征，结果认为与野生型组相比，突变组双侧多发肺转移频率显著较高（P=0.0152），而胸腔积液发生率较野生型少（P=0.0064），HRCT预测对EGFR基因突变的敏感性为78.4%，特异性70.4%。

4　展望

大量研究表明，原发性肺腺癌EGFR突变率在特定人群中中发生比例较高，如女性、亚裔、非吸烟等［8，18］。EGFR基因突变对肺腺癌的生物学影响能在一定程度在通过影像学特征表现出来，为我们进一步探讨二者之间的相关性奠定基础。Liu等［26］回顾性分析了385例手术切除的亚洲肺腺癌患者，研究EGFR突变状态及主要组织学亚型与其在CT影像上特点关系，认为预测存在EGFR突变的临床变量及CT特征最重要和最显著因素是那些从不吸烟的人、病灶直径较小毛玻璃般透明均匀强化的肿瘤，组织学类型、病理分级、或邻近支气管血管束增厚。ROC曲线分析表明，肺腺癌患者的CT影像学特征（AUC=0.778）结合临床变量用来预测EGFR突变状态优于单独使用临床变量（AUC=0.690）。

在临床上，对于缺乏EGFR基因检测结果的患者，我们可以在了解患者一般情况的条件下，结合CT影像上病灶的直径大小、是否伴有伴空泡或空洞、GGO所占病灶比例的大小或G/T值是否＞50%及并发肺内转移和胸腔积液等情况综合评估预测EGFR基因突变情况。另外，也有学者对患者PET-CT上最大化摄取值SUVmax值与EGFR突变进行相关性研究，表明二者之间有明显的趋势关系，采用SUVmax判断基因突变的诊断价值相对更高。

因此，结合患者的一般资料及CT影像学表现推断患者是否存在EGFR突变对于不能获取有效标本行EGFR检测的患者有一定的参考价值，期望以后的进一步深入研究可以为临床诊断和治疗、提高患者的生存质量及预后提供帮助。

［1］Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics，2012［J］.CA Cancer J Clini，2012，62（1）：10-29.

［2］Huang CH，Powers BC.The evolving role of maintenance therapy using epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors（EGFR TKIs）in the management of advanced non-small-cell lungcancer［J］.Clin Med In sights Oncol，2012，6：137-147.

［3］Larsen AK，Ouaret D，Ouadrani K，et al.Targeting EGFR and VEGF（R）pathway cross-talk in tumor survival and angiogenesis［J］.Pharmacol Ther，2011，131（1）：80-90.

［4］Maemondo M，Inoue A，Kobayashi K，et al.Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR［J］.N Engl J Med，2010，362（25）：2380-2388.

［5］Chiari R，Duranti S，Ludovini V，et al.Long-Term Response to gefitinib and grizotinib in lung adenocarci-noma harboring both epidermal growth factor receptor mutation and EML4-ALK fusion gene［J］.J Clini Oncol 2014，32（9）：30-32.

［6］Sugano M，Shimizu K，Nakano T et al.Correlation between computed tomography findings and epidermal growth factor receptor andKrasgenemutationsinpatientswithpulmonaryadenocarcinoma［J］.Oncol Rep，2011，26（5）：1205-1211.

［7］LeeSM，ParkCM，GooJM，etal.Invasivepulmonaryadenocarcinomas versus preinvasive lesions appearing as ground-glass nodules：differentiation by using CT features［J］.Radiology，2013，268（1）：265-273.

［8］Liu Y，Kim J，Balagurunathan Y，et al.Radiomic features are associated with EGFR mutation status in lung adenocarcinomas［J］.Clin Lung Cancer，2016，pii：S1525-730（16）30005-5.

［9］张连民，郝李刚，张华，等.血清癌胚抗原与非小细胞肺癌患者EGFR突变的关系及其对预后的影响［J］.中国肿瘤临床，2014，41（17）：1075-1079.

［10］梁静，许晓泉，袁梅，等.肺腺癌表皮生长因子受体基因突变与CT及正电子发射计算机体层成像-CT征象的相关性［J］.中华放射学杂志，2015，49（5）：344-346.

［11］Lee Y，Lee HJ，Kim YT，et al.Imaging characteristics of stage I non-small cell lung cancer on CT and FDG-PET：relationship with epidermal growth factor receptor protein expression status and survival［J］.Korean J Radiol，2013，14（2）：375-383.

［12］关玉宝，杨海红，邓怀福，等，I期非小细胞肺癌CT形态学征象和预后的相关性研究［J］.临床放射学杂志，2012，31（12）：1730-1735.

［13］王静，孙蕾娜，战忠利，等.伴微乳头成分的肺腺癌EGFR、KRAS基因突变和临床病理学特征相关研究［J］.中国肿瘤临床，2013，40（2）：89-92.

［14］Aoki T，Hanamiya M，Uramoto H，et al.Adenocarcinomas with predominant ground-glass opacity：correlation of morphology and molecular biomarkers［J］.Radiology，2012，264（2）：590-596.

［15］AnamiY，IijimaT，SuzukiK，etal.Bronchioloalveolar carcinoma（lepidic growth）component is more useful prognostic factor than lymph node metastasis［J］.J T horac Oncol，2009，4（8）：951-958.

［16］Wang T，Zhang T，Han X，Impact of the International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society classification of stage IA adenocarcinoma of the lung：Correlation between computed tomography images and EGFR and KRAS gene mutations［J］.Exp Ther Med，2015，9（6）：2095-2103.

［17］Yang Y，Yang Y，Zhou X，et al.EGFR L858R mutation is associatedwith lung adenocarcinoma patients with dominant ground-glass opacity［J］.Lung Cancer，2015，87（3）：272-277.

［18］Hong SJ，Kim TJ，Choi YW，et al.Radiogenomic correlation in lung adenocarcinoma with epidermal growth factor receptor mutations：Imaging features and histological subtypes［J］.Eur Radiol，2016 Jan 19.［Epub ahead of print］

［19］Yano M，Sasaki H，Kobayashi Y，et al.Epidermal growth factor receptor gene mutation and computed tomographic findings in peripheral pulmonary adenocarcinoma［J］.J Thorac Oncol，2006，1（5）：413-416.

［20］Lee HJ，Kim YT，Kang CH，et al.Epidermal growth factor receptor mutation in lung adenocarcinomas：relationship with CT characteristics and histologic subtypes［J］.Radiology，2013，268（1）：254-264.

［21］SuzukiK，KusumotoM，WatanabeS，etal.Radiologicclassification of small adenocarcinoma of the lung：radiologic-pathologic correlation and its prognostic impact［J］.Ann Thoracic Sur，2006，81（2）：413-419.

［22］Eichler AF，Kahle K，Wang D，et al.EGFR mutation status and survival after diagnosis of brain metastasis in nonsmall cell lung cancer［J］.Neuro Oncol，2010，12（11）：1193-1199.

［23］Liu X，Lu Y，Zhu G，et al.The diagnostic accuracy of pleural effusion and plasma samples versus tumour tissue for detection of EGFR mutation in patients with advanced non-small cell lung cancer：comparison of methodologies［J］.J Clini Pathol，2013，66（12）：1065-1069.

［24］Mimeault M，Batra SK.Frequent gene products and molecular pathways altered in prostate cancer and metastasis-initiatingcells and their progenies and novel promising multitargeted therapies［J］.mol med，2011，17（9-10）：949-964.

［25］Hasegawa M，Sakai F，Ishikawa R，et al.CT features of epidermal growth factor receptor-mutated adeno-carcinoma of the lung：comparison with nonmutated adenocarcinoma［J］.J Thorac Oncol，2016，11（6）：819-826.

［26］Liu Y，Kim J，Qu F，et al.CT features associated with epidermal growth factor receptor mutation status in patients with lung adenocarcinoma［J］.Radiology，2016，280（1）：271-280.

Imaging Features of Lung Adenocarcinoma with Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutation

PAN Linlin，CHEN Xingwu*
（Department of Respiratory Medicine，Yijishan Hospital，Wannan Medicial College，Wuhu 241001，China）

R734.2

A

1008-2344（2016）-05-0392-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.05.023

2016-04-10

（吴迪 编辑）

陈兴无（1968—），男（汉），主任医师，博士，硕士研究生导师，研究方向：COPD和哮喘的临床研究.E-mail：cxw0028@126. com