边缘性脑炎相关抗体研究进展

天津市第一中心医院（300192）郭洁 宋扬 姚杨

1 概述

边缘性脑炎的最大特点就是严重的损害患者的短期记忆。边缘性脑炎经常会导致精神行为的异常，比如焦虑、绝望、易激惹、人格改变、瞻望、丛集性头痛及继发性癫痫。这些症状可能会持续数周至数月，但是可能会在某段时间内加重。边缘性脑炎神经病理包括单核炎症细胞转移、神经元的丢失、海马和杏仁核的神经元变性[1]。许多病人表现为伴随小细胞肺癌、乳腺癌、畸胎瘤等副肿瘤综合征。神经症状往往在恶性肿瘤发生后出现，但是有一些边缘性脑炎也是不伴随恶性肿瘤的发生。边缘性脑炎的临床表现是多样的，所以经常会发生误诊，但是神经影像和抗神经元抗体的检测可以有助于诊断该疾病的诊断[2]。肿瘤切除或者化疗后边缘性脑炎是可以治愈的，所以早期诊断至关重要。下面介绍边缘性脑炎的一些抗体及诊断方法。

2 抗体

2.1 抗神经核抗体（I型） I型（抗Hu抗体）可识别神经核内表达的与RNA偶联的蛋白超家族。其中一种蛋白，HuD，是表达在小细胞肺癌癌细胞内的，具有诱发免疫反应的作用。最常见的与HuD 相关的副肿瘤综合征是神经感觉性障碍，边缘性脑炎占这些副肿瘤综合征的10%。其他副肿瘤综合征包括脑干脑炎、小脑运动失调、运动神经元疾病、不自主性神经病等等。四分之三的表达Hu 抗体的病人有小细胞肺癌，但在同时有边缘性脑炎和小细胞肺癌的患者中只有50%表达该抗体[3]。与Hu抗体相关的副肿瘤脑脊髓炎预后不良，治疗肿瘤是最重要的方法。

2.2 抗Ma2 Ma蛋白在mRNA表达的过程中具有重要的作用。这种蛋白表达在神经元、抗Ma相关副肿瘤疾病的肿瘤细胞、睾丸干细胞中。Ma2是重要的自身抗体，但是Ma1和Ma3也可以在40%的患者中测得。许多抗Ma2阳性的患者可在和MRI上表现为下丘脑、丘脑、中脑和颞叶的异常信号影，神经病理研究发现在病人外周血及组织间隙中存在大量的T及B淋巴细胞。50岁以下抗Ma2相关边缘性脑炎的男性患者通常伴有小管内干细胞癌，即使肿瘤标志物及影像学上未发现肿瘤的标志。抗Ma2通常在患有睾丸干细胞癌的男性患者体内测得，但是也可以发生在非小细胞肺癌、乳腺癌及其他肿瘤中，故如果没有其他类型的肿瘤或者出现睾丸的增大，睾丸切除是最好的选择。20%的边缘性脑炎患者体内测得Ma2抗体，这些病人下丘脑及脑干的神经功能缺损。下丘脑功能缺损包括高血压、快动眼睡眠障碍、尿崩症、糖尿病、症状性癫痫等等。2/3的表达Ma2抗体的边缘性脑炎患者在免疫治疗和肿瘤切除后症状可改善[4]。

2.3 CRMP抗体 CRMP-5抗体与许多疾病症状相关，包括小脑性共济失调、脑脊髓炎、帕金森综合征、视网膜病变、视神经疾病、感觉障碍、颅神经疾病等等[5]。边缘性脑炎和舞蹈症之间的联系证明了CRMP-5抗体是边缘性脑炎相关的一个重要抗体。许多CRMP-5抗体相关的边缘性脑炎患者的临床表现、影像学表现及神经病理检查都与其他副肿瘤相关边缘性脑炎表现不同[6]。CRMP-5抗体可以在许多表现为多病灶皮质疾病的边缘性脑炎中测得，这些患者往往患有小细胞肺癌及其他恶性肿瘤，但是有10%的患者体内没有肿瘤的征象[7]。

2.4 双载蛋白抗体 双载蛋白抗体最初是在患有乳腺癌的女性患者中发现的，但是这种抗体往往和许多神经系统疾病相关。三分之一表达双载蛋白抗体的患者可同时测得其他抗体，这个可以解释边缘性脑炎临床表现的多样性[8]。但是很少在伴随小细胞肺癌的边缘性脑炎患者体内测得这种抗体，这些患者体内经常可以检测到和边缘性脑炎相关的抗Hu抗体和VGKC抗体同时存在。许多边缘性脑炎患者临床症状在肿瘤切除、双载蛋白抗体清除后得到明显的改善，这个研究从侧面说明了双载蛋白在边缘性脑炎发病机制中具有重要的作用[9]。

2.5 电压门控钠通道抗体（VGKC抗体） 表达VGKC抗体的边缘性脑炎患者临床表现多为复杂部分性癫痫发作、快动眼睡眠障碍、运动障碍，极少表现为头痛、意识障碍等，这些病人经常表现为低钠血症。这些病人的脑脊液白细胞计数经常是正常的，可能出现轻度的淋巴细胞的增高[10]。在影像学上，经常发现MRI上海马和杏仁核的异常，也可以出现基底节区信号的异常。表达VGKC抗体的许多患者并没有恶性肿瘤，但是伴随小细胞肺癌、恶性肿瘤和前列腺癌的患者体内也可测得该抗体[11]。VGKC相关性边缘性脑炎应该通过静脉注射高剂量的甲强龙治疗，甲强龙冲击治疗后患者可能对静脉注射免疫球蛋白及血浆置换有很好的反应。虽然患者治疗效果良好，但是双侧颞叶萎缩及记忆力受损往往得不到改善。临床症状的改善和抗体浓度的下降成正比。抗VGKC抗体也可在神经性肌强直及马方综合征的患者体内发现。马方综合征样边缘性脑炎通常表现为幻觉、精神错乱、记忆力受损、失眠、肌纤维颤动等等，而病人的MRI及脑脊液检查往往是正常的。这些病人往往没有潜在的肿瘤，但是马方综合征往往伴随着胸腺瘤和其他恶心肿瘤的发生。VGKC相关边缘性脑炎往往可出现自发性活动过度或者神经性肌强直。VGKC可以通过放射免疫计数测得，其作用于海马神经元细胞膜表面的Kv1.1、Kv1.2、Kv1.6钠通道，而这些钠通道是与海马调节学习和记忆相关的。边缘性脑炎患者血清中VGKC主要作用于Kv1.1，而马方综合征的患者体内的VGKC抗体主要是作用于Kv1.2、Kv1.6钠通道中，这就解释了为什么有些患者只出现中枢神经系统症状而不出现外周神经损害症状。在神经肌强直和马方综合征患者体内的VGKC抗体滴度远低于边缘性脑炎的患者体内的滴度。

2.6 N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体（NMDAR抗体） NMDAR抗体最早是在伴随卵巢畸胎瘤的严重但对治疗反应良好的边缘性脑炎年轻女性患者体内测得。这些病人一般起病急，病情严重，出现严重的精神症状，包括人格改变、偏执、被害妄想症等，进行性遗忘也经常出现。其他特点包括复杂部分性癫痫、意识程度下降、运动障碍、肌阵挛等等。许多表达NMDAR抗体的患者都患有卵巢畸胎瘤，但是70%是良性的。这些患者脑脊液可出现淋巴细胞增高，测得寡克隆区带[12]。患者脑MRI常常表现为正常的，但是也可以出血T2和FLAIR序列上颞叶内侧、脑皮质其他病灶、小脑和脑干的异常信号。神经病理可发现海马区小胶质细胞增生和神经元变性，可能这些改变远不止海马区。这种边缘性脑炎不同于其他类型，病人外周血及组织间隙中的T淋巴细胞往往是增高的。血清和脑脊液中的NMDAR抗体直接与海马神经元细胞膜表面的抗原结合，促进下游的蛋白激酶反应，从而表达生物学作用。研究表明表达NMDAR的边缘性脑炎临床症状在清除抗体、切除肿瘤、静脉注射免疫球蛋白、免疫抑制剂治疗后往往能够得到良好的改善[13]。

2.7 神经元表面抗原抗体 在多个不伴随副肿瘤综合征的男性边缘性脑炎或者多灶性脑炎患者体内发现了抗腺苷酸激酶抗体，这些患者的临床表现和影像学表现和表达抗NMDAR抗体的边缘性脑炎患者相似，这些患者一般患有畸胎瘤或者胸腺瘤，肿瘤切除后患者临床表现可改善[14]。

2.8 其他副肿瘤抗神经元抗体 许多研究还发现了除了上述抗体外的许多副肿瘤抗神经元抗体，比如抗神经元抗体2型和3型，这些抗体可能与边缘性脑炎引起的脑功能缺损及痴呆相关，但是临床症状和神经病理表明边缘性脑炎病灶可能不仅仅在边缘系统[15]。研究发现在一个边缘性脑炎伴随小细胞肺癌患者体内测得与BR丝氨酸/苏氨酸激酶2受体相关抗体[16]。

3 结语

边缘性脑炎是一种严重，临床表现多样但是可以治愈的自身免疫性疾病，目前缺乏特异性诊断方法，所以常容易被误诊[17]。这种疾病常伴随肿瘤的发生，肿瘤切除或者抗体清除对其具有良好的治疗效果，所以早期诊断对其预后具有重要的作用。目前许多研究表明脑脊液及血清中的神经抗体对该疾病的诊断具有一定辅助作用，但是目前缺乏特异性抗体。因此，边缘性脑炎特异性抗体的研究至关重要[18]。