右美托咪定在颅内动脉瘤夹闭术的应用进展

王雯霞，马龙先

(南昌大学a.研究生院医学部2014级； b.第一附属医院麻醉科，南昌 330006)

右美托咪定在颅内动脉瘤夹闭术的应用进展

王雯霞a，马龙先b

(南昌大学a.研究生院医学部2014级； b.第一附属医院麻醉科，南昌 330006)

颅内动脉瘤夹闭手术过程中，麻醉和手术操作等强烈刺激往往会引起循环系统的剧烈波动，甚至造成动脉瘤的破裂出血，直接影响手术的成败和患者的预后。因此，麻醉医生需要在手术过程中与术者密切配合，尤其要做到尽量维持患者血流动力学的稳定，减轻围术期伤害性刺激引起的应激反应，提高手术的安全性。右美托咪定是一种新型的具有高度选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静、镇痛、催眠、抗焦虑和解交感作用，对呼吸无明显影响，有利于维持血流动力学稳定，不会造成苏醒延迟，并有一定的脑保护作用，目前广泛地应用于颅内动脉瘤夹闭术患者，可以减少动脉瘤破裂和再出血等不良反应的发生，是一种良好的麻醉辅助药物。本文就右美托咪定在颅内动脉瘤夹闭术患者的应用进行综述，为临床提供一定的参考和理论基础。

右美托咪定； 颅内动脉瘤夹闭； 麻醉

颅内动脉瘤的发病率正在全世界范围内增加[1]，动脉瘤性蛛网膜下腔出血(SAH)因其较高的病死率和永久致残率已成为全球健康的负担。有研究表明，我国SAH 30 d的病死率高达42%，而颅内动脉瘤夹闭术与血管介入手术相比，能更好地减少动脉瘤再出血[2]，是治疗SAH的一种重要方法。右美托咪定是有高度选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静、催眠、抗焦虑、镇痛以及解交感作用，本文就右美托咪定在颅内动脉瘤夹闭术患者的应用进行综述。

1 镇静、催眠和镇痛作用

α2-肾上腺素受体除了蓝班核和脊髓外，还广泛地分布于中枢神经系统而调节内源性中枢儿茶酚胺的释放。在中枢神经系统中，激活的突触后α2-肾上腺素受体主要是通过Gi蛋白激活G蛋白偶联的内向整流型钾通道产生超极化，突触前的α2-肾上腺素受体则通过抑制Ca2+内流减少神经递质的释放。而在蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元中，α2-肾上腺素受体作为自受体既能减少去甲肾上腺素的释放又可以诱导产生突触后超极化[3]。右美托咪定通过兴奋脊髓和外周α2-肾上腺素能受体，参与镇痛作用，通过作用于脑干蓝斑核内的α2A-肾上腺素能受体，产生镇静催眠、抗焦虑作用[4]。与传统的镇静药物如苯二氮卓类和丙泊酚不同，右美托咪定不是依赖于GABA(γ-氨基丁酸)系统的激活，而是通过调节蓝斑核神经元在睡眠和清醒过程的放电，产生类似自然睡眠样镇静状态，使患者能够很好地在睡眠和清醒之间转换，在停止刺激后又能很快再次入睡，右美托咪定的这种优势便于根据患者的镇静深度来调整适当的药物浓度[5]。对于开颅手术，右美托咪定0.2～0.5 μg·kg-1·h-1静脉泵注即可达到满意的镇静[6]。在颅内动脉瘤夹闭手术麻醉过程中应用右美托咪定可以减少丙泊酚等静脉麻醉药的用量，降低吸入麻醉药的最低肺泡有效浓度(MAC)值，同时其镇痛作用可以与阿片类药物协同，从而起到更好的镇痛效果[7-8]。此外，颅内动脉瘤夹闭术后患者在重症监护病房(ICU)停留期间给予右美托咪定适度镇静治疗，有利于减轻术后疼痛及气管导管、机械通气、尿管等不良刺激导致的应激反应，且在达到靶目标镇静的同时，患者能在刺激下被唤醒，不影响临床医生对患者神志的判断[9]，可以减少阿片类药物的使用和对认知功能的损害，同时在镇静状态下自然睡眠的保持可能加速患者在ICU的恢复时间[10-11]。

2 对呼吸的影响

相比于阿片类药物和其他静脉及吸入麻醉药，右美托咪定对呼吸的影响较小，仅类似于深度睡眠对呼吸的影响。患者在长期接受右美托咪定输注时，并没有明显影响呼吸或气体交换[12]。其原因可能是α2-肾上腺素受体广泛分布于大脑蓝斑核中，参与对呼吸和睡眠的调节。当高碳酸血症时可以使蓝斑核激活，进而兴奋呼吸中枢，避免发生严重的呼吸抑制[13]。Belleville等[14]发现右美托咪定可以造成轻微的高碳酸血症和通气不足以及早期短暂的氧耗增加，仅有轻微的呼吸抑制作用，表现为潮气量减低，呼吸频率无明显变化，对pH、动脉血氧分压影响甚微。即使大剂量使用右美托咪定也很少出现呼吸性酸中毒或中枢性呼吸骤停[13]。Ebert等[15]对健康志愿者的一项研究显示，靶控输注右美托咪定8 ng·mL-1(为静脉剂量的5～8倍)，仍能维持呼吸驱动力，SpO2可以维持在正常范围内。另外，右美托咪定可以通过激动中枢α2-肾上腺素受体使肺血管舒张，肺动脉压和肺血管阻力降低，动脉血氧饱和度和动脉血氧分压上升，进而改善围术期低氧血症[16]。同时，右美托咪定还具有良好的抗炎作用，可通过降低血清多种炎性因子水平，抑制其介导的炎症反应，而减轻肺水肿，降低肺表面活性物质的活性，从而改善肺组织顺应性[17]，达到改善围麻醉期呼吸功能的效果。除此之外，由于传统的镇静药如苯二氮卓类和丙泊酚等以及阿片类镇痛药瑞芬太尼等对呼吸有一定的抑制作用，而右美托咪定可以减少这些药物的用量，一定程度上也减轻了对呼吸的影响。因此，这一特性使右美托咪定有利于在颅内动脉瘤夹闭手术患者术中和术后的应用。

3 稳定血流动力学作用

高血压是颅内动脉瘤破裂和再出血的一个最重要的因素[1]，与SAH的高病死率有密切联系[2]。颅内动脉瘤夹闭手术分离瘤体时为便于手术操作和清晰暴露视野，减少术中出血，常要求进行控制性降压，保持患者血压在可接受的低限范围，一旦瘤体夹闭，应逐步将收缩压提升至术前水平或稍高于术前，以免脑缺血发生。颅内动脉瘤破裂患者围术期急性高血压发生率高，46.3%的患者血压在150～200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，10%的患者血压甚至超过200 mmHg[9]。有试验[2]证明将颅内动脉瘤患者收缩压降低至140 mmHg可以减少再出血，同时并不增加脑缺血性并发症的风险。右美托咪啶可以抑制去甲肾上腺素释放，有效减轻机体应激反应；激活延髓α2-受体兴奋迷走神经引起心率和血压的下降。此外，右美托咪定并不引起临床上的颅内压(ICP)和脑灌注压(CPP)改变[5]，可以安全地用于颅内动脉瘤夹闭手术患者。钱正霞等[18]研究证明，对动脉瘤合并高血压患者，围术期应用右美托咪定除有镇静镇痛作用外，可以降低心率、血压，稳定血流动力学，使麻醉更平稳，降低动脉瘤破裂风险。在颅内动脉瘤夹闭手术过程中，实施控制性降压时，静脉持续泵注适量右美托咪定，能快速达到降压要求，降压期间无严重低血压和心动过缓发生[19]，停止降压后血压未见明显升高，同时可以减少血管扩张药的用量[20]。但应注意的是，右美托咪定对血压的影响具有双相作用和剂量依赖性，高剂量(1～2 μg·kg-1)快速输注时由于直接刺激血管α2-受体引起血管收缩，进而导致血压一过性升高[21]，同时在负荷剂量和高浓度的维持剂量(>0.7 μg·kg-1·h-1)下心动过缓的风险也会显著增加[22]，因此，Chen等[16]建议临床应用右美托咪定时应选择低剂量(负荷剂量0.3 μg·kg-1，维持剂量0.2～0.3 μg·kg-1·h-1)缓慢给药，尽量避免此类不良反应的发生。

另外，麻醉诱导也可以导致动脉瘤破裂，这种情况比较罕见(1%～2%)，患者往往预后很差，病死率高达75%[1]。在麻醉诱导和苏醒期的插管、吸痰和拔管等操作对患者的气道局部产生刺激，引起交感神经系统兴奋，患者会出现咳嗽以及心率加快、血压升高等循环系统的剧烈波动，这些不良反应均可引发手术部位出血，造成出血性并发症。因此，颅内动脉瘤夹闭手术对麻醉的要求非常高，围术期血流动力学的稳定十分关键。有文献[23]报道在颅内动脉瘤夹闭手术麻醉诱导前，单次静脉泵注右美托咪定0.8μg·kg-120 min有利于维持患者麻醉和手术期间血流动力学的稳定，且不增加不良反应。在颅内动脉瘤夹闭手术麻醉苏醒期使用右美托咪定，能够稳定循环系统，减少呛咳反射，使患者能更好地耐受气管导管，对氧合无明显影响，能提高麻醉苏醒质量，不延长苏醒和拔管时间，让患者安全地度过苏醒期[24]，并且能够降低患者术后的认知功能损害症状，促进患者术后认知功能的恢复[25]。

4 脑保护作用

在颅内动脉瘤夹闭手术操作过程中，暂时阻断载瘤动脉和血管夹的使用会引起脑血管痉挛和载瘤动脉狭窄，进而导致脑缺血性损伤；动脉穿透损伤、瘤体夹闭错误以及过度牵拉脑组织等不恰当的操作也可造成相应部位的脑缺血性损伤和神经功能障碍；此外，动脉瘤夹闭不完全和动脉瘤颈部的残余可能对神经功能也有一定的影响[26]。因此，对于颅内动脉瘤夹闭手术患者，更应该尽量避免使用对脑功能有损害的药物。众所周知，氧自由基通过脂质过氧化等一系列病理过程参与神经组织的损伤[27]，而有学者[28]发现在颅内动脉瘤夹闭术中应用右美托咪啶可增加患者血清超氧化物歧化酶(SOD)活性，提高机体清除氧自由基的能力，同时降低丙二醛(MDA)含量，减少自由基损伤程度，具有一定的神经保护作用。有学者[29-30]通过动物试验总结出右美托咪定介导的神经保护作用的机制可能有以下几点：1)右美托咪定可以减少脑血流量；2)右美托咪定并不会导致脑缺血-再灌注损伤所诱导的谷氨酸(Glu)的释放，反之可以通过激活突触前α2A-受体，抑制Ca2+内流，剂量依赖性减少Glu的释放；3)右美托咪定作为α2-受体激动剂，能够通过细胞外信号调节激酶的激活而发挥神经保护作用；4)右美托咪定还可以减少脑缺血时TNF-α和IL-1β的增加，即通过兴奋α2-受体来抑制神经炎症反应，借此来达到对神经的保护。Mantz等[31]也报道右美托咪定与一些挥发性麻醉药不同，目前没有发现有促进细胞凋亡作用。右美托咪定通过抑制Na+和延迟K+的内向整流电流这一机制来抑制神经元电活动；能够提高抗凋亡因子Bcl-2水平，同时可以增加某些参与神经保护作用的生长因子如表皮生长因子和脑源性神经生长因子的表达，从而抑制凋亡和改善脑神经元生存，是神经外科手术一种重要的麻醉辅助药物。

综上所述，右美托咪定因其可以在没有明显呼吸抑制的基础下产生良好的镇静、催眠和镇痛作用，且在停药后能快速苏醒，同时能够减少去甲肾上腺素的释放而降低心率、血压，维持围术期血流动力学的稳定，加之对神经有一定的保护作用这一优势，可以相对安全地在颅内动脉瘤夹闭手术患者围术期广泛应用，减少动脉瘤破裂等不良反应的发生。但是，本综述存在一定的缺陷，如有些结论是在对动物模型或健康志愿者的试验下所获得的，针对于人体或患者的准确性还有待研究；临床上在使用右美托咪定发挥不同的作用时，医生还应根据临床经验和患者个体差异灵活掌握具体的安全剂量，未来还应该加强这方面的研究。

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(责任编辑：钟荣梅)

Progress in Application of Dexmedetomidine in Clipping of Intracranial Aneurysm

WANG Wen-xiaa,MA Long-xianb

(a.2014GradeofMedicalDepartmentofGraduateSchool； b.DepartmentofAnesthesiology,theFirstAffiliatedHospital,NanchangUniversity,Nanchang330006,China)

In the process of the intracranial aneurysm clipping,anesthesia and surgery tend to cause severe fluctuation of cardiovascular system and even result in aneurysm rupture,which directly affects success of operation and prognosis of patients.Therefore,anesthesiologists need to work closely with surgeons to stabilize the hemodynamics,reduce the perioperative nociceptive stimulation-induced stress response,and improve the safety of operation.Dexmedetomidine(DEX) a highly selective α2-adrenergic agonist,exerts sedative,analgesic,hypnotic,anxiolytic,sympatholytic and neuroprotective effects,and has no obvious influence on respiration.Furthermore,DEX treatment is conductive to the hemodynamic stability and does not prolong the recovery time.As a good auxiliary anesthetic drug,DEX is widely used in patients with intracranial aneurysm clipping for reducing the adverse reactions such as aneurysm rupture and rebleeding.This paper reviews the application of DEX in patients with intracranial aneurysm clipping and provides reference and theoretical basis for clinical practice.

dexmedetomidine; intracranial aneurysm clipping; anesthesia

2016-09-09

王雯霞(1991—)，女，硕士研究生，主要从事神经外科麻醉与神经阻滞麻醉的研究。

马龙先，主任医师，E-mail:mlongxian@163.com。

R614

A

1009-8194(2016)12-0103-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.12.041