以胰岛素/胰岛素样生长因子-1信号通路为标靶的阿尔茨海默病治疗研究进展

邱彩霞　徐武华



以胰岛素/胰岛素样生长因子-1信号通路为标靶的阿尔茨海默病治疗研究进展

邱彩霞徐武华

随着人口的不断老龄化,阿尔茨海默病(Alzheimer ’s diseases,AD)的发病率和全球经济负担都在显著上升[1]。β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)瀑布机制、血管机制和炎症(免疫)机制同为诠释AD病理机制的三大主流假说,但随着近20年的Aβ疫苗研究的不断失败,后2种学说的地位在不断升高。流行病学、病理学和神经影像学的研究已证实,包括糖尿病在内的致动脉粥样硬化的危险因素同时也是AD的危险因素[2-3],糖尿病患者AD发病率更高,且AD患者脑内存在胰岛素/胰岛素样生长因子-1(IGF-1)抵抗,因此有不少人认为AD是3型糖尿病[4-5]。

长期以来,AD的防治一直缺乏恰当的靶点。尽管已陆续开发了一些治疗性药物,但从其药理机制和实际的临床效果来看,都是对症治疗。近期研究结果提示胰岛素/IGF-1信号(insulin/insulin-like growth factor-1 signaling; IIS)通道参与了AD脑内病理的形成与发展[6-7],并也有望成为未来防治的新靶点[8-9]。本文将综述在该领域的研究进展,并从IIS通路的各主要环节,探讨其在AD防治领域的应用价值。

1　IIS通路

生理条件下脑内胰岛素和IGF主要有以下3种来源:(1)直接渗透进入血脑屏障;(2)通过神经细胞膜上的胰岛素受体(IR)/IGF-1受体(IGF-1R)主动内吞;(3)脑组织的自身合成[10]。尽管仍存在争议,但目前较一致的观点是脑内的胰岛素主要还是来自于外周[10]。尸检证实,AD状态下脑内胰岛素、IGF-1基因和IR/IGF-1R基因表达均明显减少,提示脑内IIS通路与AD发病存在着某种直接或间接的关联[4]。业已证实,IIS通路通过磷脂酸肌醇激酶蛋白激酶(phosphatidyl inositol3-kinase/protein kinase B，PI-3K/PKB)途径、磷脂酶(phospholipase C，PLC)途径、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinas，MAPK)途径和Wnt途径等多种途径参与神经元凋亡,并参与Aβ代谢及Tau蛋白磷酸化过程[11],其中PI-3K/PKB为主要途径。细胞研究显示,抑制PI-3K和MAPK可减弱IGF-1对Aβ产生的关键性水解酶淀粉蛋白前体β位裂解酶1(β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme，BACE-1)的影响,因此推测IGF-1可能通过PI-3K/PKB途径和MAPK途径降低BACE-1活性,改善AD脑内Aβ病理[12]。因此,IIS通路中的任何一个环节出现紊乱都可能导致相关信号途径的异常,促进AD的发生和发展。而新近的诸多降糖药物如胰岛素、二甲双胍、利拉鲁肽等被证实可改善AD或者MCI患者认知症状[13-14],也可能是通过上述信号途径。

2　IIS通路是AD防治的潜在靶点

早期的临床观察发现,静脉注射胰岛素能提高AD患者记忆力和注意力[15]。但由于容易出现难以忍受的甚至致命的低血糖反应和电解质紊乱,因而不适合长期使用。注意到高浓度的IR分布在嗅球、海马及大脑皮层,鼻内给药被认为是一种减少上述不良反应的理想替代[16-17]。随后的临床观察也证实,这种给药方式既能有效规避低血糖反应等并发症,又能改善AD、遗忘型轻度认知功能障碍(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)患者[18-19]甚至正常人的记忆力[20],其疗效在一定范围内存在着剂量效应关系。Craft等[18]采用阶梯型递增的短效胰岛素鼻内给药法(10 IU、20 IU、40 IU、60 IU),观察aMCI和AD患者及正常人3组人群的瞬间(15 min后)认知功能变化,结果只有前3种剂量组的陈述性记忆得到改善,其中20 IU组的疗效最好。中长期(4月)的随机、双盲、对照研究也证实,20 IU、40 IU鼻内胰岛素能改善MCI和AD患者的认知能力以及照料者的生活质量,也是20 IU剂量组患者的延迟记忆得到最显著的改善[19]。虽然更长期的临床研究报告尚未出炉,但我们预测,20～40 IU的剂量可能最经济、有效、安全。

有趣的是,部分研究注意到AD患者的APOE基因表型也在一定程度上决定鼻内胰岛素的治疗效果。但由于各研究的样本量普遍偏小,且采用的胰岛素剂型不同,尚无法确认ε4等位基因的存在究竟是有利于抑或有碍于胰岛素的治疗作用[13,18]。同时还需进一步研究的是,胰岛素影响AD和MCI患者认知功能、脑内病理(尤其是脑内外Aβ代谢与平衡)的具体机制,并全面评估长期治疗的安全性和最佳剂量。现今几个大规模研究正在招募研究对象,观察周期长达1年,观察指标涵盖认知症状、内嗅皮层和海马体积以及脑脊液生物标志物等，或许能给这些疑问一个确切的答案。

直接采用IGF-1治疗人类AD的临床研究甚少。有人采用生长激素促分泌素(MK-677)干预轻-中度AD患者,虽提高了血清IGF-1水平,但并没有影响AD发展[21]。

3　IIS通路参与AD病理的可能机制

尽管因Aβ疫苗研究的屡屡失败而饱受质疑,但Aβ瀑布机制依然是AD最重要的病理机制假说,因此,IIS通路如何影响脑内Aβ病理依然是该领域的研究热点。对多转基因的AD模型小鼠进行为期7 d的鼻内胰岛素处理,结果显示原本下降的IIS通路得到了修复,其在神经细胞突触上的蛋白表达水平也相应地提高,并减少了脑内Aβ40水平(但不影响Tau蛋白磷酸化)[22]。胰岛素/IGF-1与相应受体结合后激活下游信号转导系统,通过P13K和MAPK途径,促进α-分泌酶作用,同时降低BACE-1活性,从而抑制Aβ生成[23]。

降解和清除机制也是维系脑内外Aβ平衡的关键一环。IGF-1和Aβ同为胰岛素降解酶(insulin degradation enzyme,IDE)的底物,当IGF-1 水平升高时,由于竞争性地消耗了IDE,而使Aβ降解减少,但同时又能激活脉络丛上的转运体,促进脑脊液中的Aβ向外周转移[12],因此,IGF-1对于Aβ平衡体系的影响很可能是多方面的,其最终效应尚不得而知。另外,胰岛素所介导的P13K/PKB信号途径也可能参与对IDE活性的调节,继而影响Aβ的降解[24]。但也有一些实验不支持上述结果,Araki 等[25]采用人SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞实验,发现IGF-1 通过一种独立的分泌酶机制促使Aβ 的生成。小鼠实验发现IGF-1信号降低可以促使Aβ 由毒性较高的寡聚体结合成密度更大,相对分子质量更高,但毒性更低的多聚纤维,从而延长AD 小鼠的寿命[26]。

胰岛素和IGF-1同时也参与了Tau蛋白的磷酸化进程。胰岛素信号转导异常,PI3K-Akt通路受到抑制,均可引起脑内糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthasekinase-3β,GSK-3β)的过度激活,使得神经元内tau蛋白高度磷酸化并逐渐形成神经元纤维缠结[27]。另外,胰岛素代谢障碍时,还可引起MAPK通路激活异常,并通过酶促级联反应诱导tau蛋白磷酸化,上述2条通路可相互协同,共同加剧tau蛋白磷酸化过程[28]。由此可见IGF-1 可以通过一系列的信号传导途径抑制tau蛋白的磷酸化。

综上所述,IIS通道可能全面参与了AD脑内病理的形成与发展,为未来的AD防治提供了诸多极具药物研发价值的新靶点。但由于现有的研究结果仍存在较多的争议和未知因素,许多信号转导环节尚不清晰,仍有待于进一步深入的研究。

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510632广东省广州市，暨南大学医学院(邱彩霞)；510220广东省广州市，暨南大学医学院附属广州红十字会医院康复医学科(徐武华)

徐武华，Email：xiongwuadf@sina.com

R 749.16

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.07.023

2016-02-29)