抗抑郁药物在老年脑卒中患者中的应用

徐晓燕　贺丹军



抗抑郁药物在老年脑卒中患者中的应用

徐晓燕贺丹军

脑卒中是世界范围内主要致死和致残因素之一[1]。急性脑卒中后会出现一系列的功能障碍,例如肢体瘫痪、失语症、认知功能障碍以及抑郁。脑损伤后大脑会发生一定程度的功能重组,外源性药物,特别是抗抑郁药物受到广泛关注,这一方面是由于对卒中后抑郁(post-stroke depression, PSD)的治疗,另一方面则因为近来研究发现部分抗抑郁药物可以提高卒中后非抑郁症患者的功能恢复[2]。本文将结合研究证据及临床经验对抗抑郁药物在PSD和非抑郁症患者的治疗进行介绍。

1　对PSD患者的治疗

PSD是急性脑卒中后常见的并发症之一,患者表现出情绪低落、缺乏动机、疲倦、自我评价低、注意力不集中等。PSD发病率为5%～67%,脑卒中急性期发病率达16%～52%[3]。目前PSD的发病机制有2种学说:一种是“内源性机制学说”,脑卒中导致脑内单胺类递质及肾上腺素能递质传导通路受损,脑内去甲肾上腺素及5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)及多巴胺(dopamine, DA)含量下降,从而引起抑郁[4];另一种学说是“反应性机制学说”,患者的社会心理因素在PSD的发生中起到重要作用,家庭社会关系、患者生活的独立性等因素与PSD发生相关[5]。这2种机制可能在PSD不同时期发挥作用,脑卒中后早期可能主要受去甲肾上腺素、5-HT等神经递质水平的影响,而在PSD后期主要是社会心理因素的影响。

目前PSD在临床工作中仍经常被忽略。在基层医院,普遍认为随着患者身体功能的恢复,抑郁状态将会好转,同时部分医生及家属可能会担忧抗抑郁药物使用带来的不良反应,不愿使用药物治疗。Robinson等[6]的研究表明,在卒中后有约1/3的患者存在抑郁,其中60%的患者在卒中1年后仍处于抑郁状态。PSD患者往往较非抑郁的患者有较差的功能预后,生活质量较低,而且死亡率可能更高。研究表明,对PSD患者的抗抑郁药物治疗总体上是有效的[7-8],临床观察报道抗抑郁药物治疗,尤其是选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)可以改善PSD患者的日常生活活动能力和执行功能,促进运动功能的恢复,增加生存率。因此,有必要对PSD早期发现,早期治疗。目前有关PSD治疗药物的选择并没有一致的意见,本文将基于现有的研究证据及临床用药经验介绍常用的抗抑郁药物。

1.1SSRIs常用的SSRIs类抗抑郁药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰等。

氟西汀是临床中使用最广泛的抗抑郁药物之一,可以改善PSD患者的情绪和神经功能。虽然近年来有关氟西汀治疗PSD的研究结果并不完全一致,但倾向于支持PSD患者可以从氟西汀中获益。Wiart等[9]发现卒中早期使用氟西汀可以改善PSD患者的情绪功能。Shao等[10]观察到盐酸氟西汀可以改善抑郁情绪和神经功能,且没有发现不良反应。Fruehwald等[11]在一项随机双盲安慰剂对照的研究中发现,虽然在最初的3月,氟西汀并没有表现出优于安慰剂的效应,但是在18月后的随访阶段,氟西汀组患者的抑郁症状较对照组有更明显的好转。但氟西汀的选择性较差,半衰期较长,长期服用可能出现较多的不良反应。此外,氟西汀与华法林有相互作用,使其在脑卒中患者中的使用受到一定的限制。

舍曲林具有抗抑郁和焦虑的双重作用。它阻断突触前膜对5-HT再摄取的作用,选择性较强,对胆碱能受体、5-HT受体、多巴胺能受体、肾上腺受体、γ-氨基丁酸(GABA)受体、苯二氮受体均无亲和力,因此不良反应较小。对肝脏细胞色素P450酶作用弱,很少与其他药物发生相互作用。Spalletta等[12]在一个开放性研究中对卒中后重度抑郁症患者给予单剂量口服50～100 mg的舍曲林,患者的抑郁和焦虑症状逐渐减轻,而认知情况和功能表现在治疗期间逐渐提高。张泽花等[13]研究发现,舍曲林不但可以改善PSD的抑郁状况,还能提高患者的日常生活能力,促进神经功能的康复。临床上一般使用50 mg/d治疗PSD。

西酞普兰较其他SSRIs作用力强,同时选择性高,不良反应较小,适合用于老年PSD患者[14]。陈亮等[15]对西酞普兰疗效的荟萃分析显示,西酞普兰治疗PSD疗效与阿米替林相当,但改善抑郁症状较阿米替林快,安全性优于阿米替林。

艾司西酞普兰在SSRIs中选择性最高,药物的相互作用较少,不良反应小,对伴有焦虑的PSD患者同样有效。邵军等[16]将132例PSD患者随机分成2组,分别采用艾司西酞普兰(初剂量5 mg/d,5 d后加到10 mg/d,以后酌情加量至20 mg/d)和阿米替林(初剂量25 mg/d,逐日增量,2周后增至150 mg/d)治疗6周,结果表明两者虽然在改善PSD患者心理状态长期疗效相似,但是改善近期心理状态艾司西酞普兰优于阿米替林,而且艾司西酞普兰改善患者生活质量的效果优于阿米替林,不良反应程度较轻。

目前有关PSD的治疗尚没有公认一致的治疗方案,最近荟萃分析的结果支持使用SSRIs类抗抑郁药物治疗PSD,SSRIs可以降低患者的依赖、残疾、神经受损、焦虑及抑郁程度。SSRIs类药物不良反应主要是胃肠道反应,同时有增加癫痫、出血的风险[17]。

1.25-HT和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs)SNRIs能够阻断5-HT和去甲肾上腺素神经递质的再摄取,对于组胺、胆碱能受体的亲和力较低,较三环类抗抑郁药物的不良反应小,可用于治疗同时伴有抑郁和焦虑的患者。一般SNRIs类药物起效时间较SSRIs类药物迅速。临床常用的SNRIs类抗抑郁药物包括文拉法辛、度洛西汀、黛力新、米那普仑等。文法拉辛的作用迅速,Cravello等[18]研究发现文法拉辛和氟西汀对PSD患者的抗抑郁作用接近,但文拉法辛可以改善对自我情绪的感知。需要注意的是文拉法辛对心血管系统有影响,同时具有较明显的撤药反应,使用时需谨慎。度洛西汀除了具有抗抑郁的作用,还可以用于抑制疼痛,临床上一般治疗第1周30 mg/d,第2周后可增加至60 mg/d。

1.3去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药物(noradrenaline and specific serotonin antidepressants, NaSSAs)此类抗抑郁药物主要包括米氮平,具有较强的抗抑郁和抗焦虑作用,可以用于严重抑郁、焦虑及失眠的患者。杜小平等[19]研究发现，使用米氮平,从第2周起出现抗抑郁效果,第4～8周时效果最明显。米氮平主要不良反应有嗜睡、眩晕、头疼等[20],可能会影响患者认知功能的恢复。

2　卒中后非抑郁患者的治疗

采用抗抑郁药物治疗卒中后非抑郁症患者,一方面由于抗抑郁药物对于PSD的预防作用,另一方面则是因为SSRIs类药物可能调节受损后大脑的功能重组。

PSD对脑卒中的预后会产生一系列的不利影响,因而,临床研究及治疗开始在卒中的早期使用抗抑郁药物对PSD进行预防。詹奕红等[21]将80例急性缺血性卒中患者随机分入艾司西酞普兰组和安慰剂组,每日清晨服用艾司西酞普兰(10 mg/片)或安慰剂各1片,治疗90 d,发现急性缺血性卒中后早期应用艾司西酞普兰治疗,有利于患者认知功能的恢复和日常生活能力的提高,并可以降低PSD发生率。Salter等[22]对近年预防PSD的随机对照研究进行荟萃分析发现,脑卒中患者早期使用抗抑郁药物治疗尤其是SSRIs类抗抑郁药物,可以减少PSD的发生,但是治疗开始的时间、治疗的疗程及哪些患者最适宜预防性治疗等都需要进一步的研究。

SSRIs类药物对脑的可塑性的影响为脑卒中治疗提供新的视角,引起了研究者和临床医生的重视。Pariente等[23]对8例伴有单纯轻偏瘫的缺血性卒中患者进行的一项前瞻性、双盲、交叉、安慰剂对照的研究发现,服用单剂量的氟西汀(20 mg)可以显著提高患者的运动功能。此外,服用氟西汀后在功能性磁共振成像(fMRI)中发现运动皮层的高度激活。这表明单剂量的氟西汀已经足够调节患者感觉-运动脑区的激活。运动皮层激活可能与运动表现的提高相关。为了确定氟西汀对于脑卒中患者运动功能的临床疗效,Chollet等[2]进行了多中心的双盲、安慰剂对照的试验。该试验募集了118例伴有偏瘫或轻瘫的急性缺血性卒中患者,随机分为氟西汀组(n=59)和安慰剂组(n=59),最后113例患者完成了该试验。试验纳入的患者Fugl-Meyer运动功能评分(FMMS)得分<55分,年龄在18～85岁;同时排除伴有抑郁的患者。在卒中后5～10 d患者即开始口服单剂量氟西汀(20 mg/d)或者安慰剂,连续服用3月。预后评估的主要指标为患者在服用药物的第0天到第90天FMMS得分的改变。结果氟西汀组FMMS得分的提高显著高于安慰剂组(P=0.003)。此外,氟西汀组患者的独立程度也比较高。这表明对于伴有中度到重度运动功能受损的缺血性卒中患者,早期服用氟西汀可以提高其3月后的运动功能恢复。虽然氟西汀可能影响卒中后非抑郁症患者的情绪,但此研究中氟西汀的作用机制不能完全用情绪作用解释。此试验中使用了单剂量(20 mg/d)的氟西汀,这不大可能起到抗抑郁的作用,而单剂量的氟西汀和安慰剂比较可以提高缺血性卒中患者的手的运动功能和运动皮层的活动,显示出特殊的运动疗效,氟西汀可能是通过调整脑部活动发挥运动疗效。

3　小结

目前有关抗抑郁药物在临床中的应用还存在一系列的问题,例如,药物适应证(仅针对PSD患者还是所有的患者)、治疗的起始时间(在卒中的早期或者是确诊PSD后)、治疗的剂量(用于治疗PSD和治疗卒中后非抑郁患者的最佳剂量是多少)等。但可以确定的是，抗抑郁药物可以改善PSD患者的情绪功能,而通过SSRIs类抗抑郁药物调整脑卒中患者脑功能的可塑性也是一种很有前景的治疗途径。基于目前的证据显示，在脑卒中患者中合理地使用抗抑郁药物可以改善脑卒中患者的预后,提高患者的生活质量和功能恢复,这值得临床工作者重视。

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210004江苏省南京市，白下区朝天宫社区卫生服务中心(徐晓燕)；210029江苏省南京市，南京医科大学附属第一医院心理科(贺丹军)

R 743.3

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.07.022

2015-08-25)