鱼油对致动脉粥样硬化性疾病易感因素的作用研究*



鱼油对致动脉粥样硬化性疾病易感因素的作用研究*

张颖1乔志2李永芳1

(1.泰山医学院,山东 泰安271016；2.泰安市第一中学，山东泰安 271000)

关键词：鱼油；不饱和脂肪酸；动脉粥样硬化；易感因素

动脉粥样硬化(AS)是心脑血管疾病发生的主要病理学基础[1]，其诱导血栓形成导致死亡的人数占全部疾病死亡人数的52%，成为人类健康的第一杀手[2]。研究[3]表明，高血脂、肥胖、炎症、糖尿病、高血压等都是与AS发生有关的危险因素。高脂血症(HLP)是致AS的直接原因和首要危险因素，其中血清中的低密度脂蛋白胆固醇水平(LDL-C)与AS的发生呈正相关。LDL-C能在血浆中或动脉内膜下经自由基引发的脂质过氧化而转变为氧化低密度脂蛋白(ox-LDL-C)，ox-LDL-C是内皮损伤的关键成分，同时也是内皮炎症因子的潜在诱导物[4]，启动动脉粥样硬化损伤。因此，限制胆固醇吸收，降低低密度脂蛋白，抑制氧化应激水平及动脉壁炎症已成为防治AS的重要手段。

丹麦人和爱斯基摩人的动物性脂肪摄取量都在30 %左右(重量比)，超过FAO 标准的一倍，特别是爱斯基摩人胆固醇摄取量也是普通人的2 倍， 但这些地区人的脑血管发病率是其他地区人的10 %以下[5]。同时发现：爱斯基摩人食物中鱼油相当多，也就是含有大量ω-3 型脂肪酸，比如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等。EPA 被誉为“血管清洁剂”，DHA 被称为“脑黄金”。资料表明， EPA 、DHA 等具有抗血栓、抗癌症、促进大脑生长发育、增强记忆力等作用， 临床上已被用于治疗和预防动脉硬化、血栓、高血压、糖尿病等病患以及人体自身免疫系统的疾病[6]。另外，鱼油还具有抗炎症、调节免疫反应、改善胰岛素抵抗的作用[7-8]。

为进一步开发具有保护心血管疾病作用的鱼油产品，现将有关鱼油对致动脉粥样硬化性疾病因素的作用研究加以归纳，以期为心血管疾病患者提供参考。

1鱼油对致动脉粥样硬化易感因素的影响

1.1鱼油及其产品对血脂的调节作用

鱼油中发挥降血脂作用的有效成分为二十碳五烯酸(C20：5，EPA)和二十二碳六烯酸(C20：6，DHA)[9]。临床试验表明，不宜使用他汀类药物的高血脂症患者可通过口服鱼油进行治疗[10]。曾祥鸿等[11]通过对原发性高胆固醇血症患者研究发现，患者服用8周鱼油，总胆固醇(TC)、低密度胆固醇(LDL-C)分别降低12%和11%(P<0.01)，并明显降低血粘度，减少高胆固醉血症病人心脑血管事件发生。郑锦锋等[12]通过对高脂血症金黄地鼠的研究发现，膳食鱼油具有显著降低血三酰甘油(TG)的作用。另研究发现鱼油不仅显著降低了高脂饮食诱导的小鼠血清中TC、TG含量，减轻了肝脏脂质沉积，同时抑制了小鼠体重的增加[13]。以鱼油为芯材的鱼油微胶囊可显著降低高脂饮食诱导小鼠血清中TC、LDL-C水平，同时提高HDL-C在血清中的含量(P<0.01)[14]。浓缩鱼油可降低血浆总胆固醇(TC)，同时阻止TC蓄积于动脉壁和肝脏，升高血浆HDL-C，对实验性AS形成具有显著的抑制作用[15]。其机制是浓缩鱼油可刺激HDL合成酶及抑制其降解酶活性；抑制血小板分泌血栓素A2、5-羟色胺及钙离子，促进其自身合成环磷酸腺苷(c-AMP)；并通过降低血脂和纤维蛋白原水平使全血粘度降低。血清TC 、LDL-C 、Lp(a)增高，HDL-C 降低是引起和加重动脉粥样硬化、早发心血管疾病的重要危险因素已十分明确。降脂治疗不仅延缓了AS 的进程，而且还有消退粥样斑块作用[16-18]。通过研究普拉固、力平脂、鱼油对高脂血症调脂疗效的比较发现[19]，鱼油能显著降低血清中TG，LDL-C，apoB100，lp(a)，降低血糖。其调节血脂作用类似于经典降脂药物普拉固和力平脂。

1.2鱼油的抗炎作用

鱼油饮食可降低某些炎性反应标志物的水平[20]，其机制是鱼油饮食通过降低外周血单核细胞CD44 的表达量，从而减少透明质酸(HA )分解所产生的炎症诱发因子，降低了动脉粥样硬化患者心血管死亡率。鱼油富含多聚不饱和脂肪酸类PUFA s)，PUFA s影响动脉粥样硬化的形成及炎症，在于其可以调节内皮细胞的激活及细胞因子的功能。鱼油的ω-3 PUFA s 与EPA 、DHA 一样， 其双键呈现显著的曲线结构，因此摄入鱼油后可增加了细胞膜的流动性，使细胞膜变得更具有弹性和柔韧性。鱼油使许多细胞间相互联系的介质(类花生酸类、细胞因子、NO)的功能以及白细胞黏附分子的表达发生改变。细胞因子以及NO 的生成部分地被类花生酸类物质所调控。然而， 鱼油的许多功能似乎是通过类花生酸类依赖方式来发挥的， 如关键基因的表达[21]。这对于酶和受体的功能具有重要作用。已经证明： 一些膜结合的受体对它们的脂肪酸环境有着特异的敏感性，其中肾上腺素和胰岛素受体最为敏感。摄入鱼油使得细胞膜磷脂层中的花生四烯酸(AA)被ω-3 PUFA s所取代，导致花生四烯酸源性类花生酸类物质生成减少， 以及EPA 源性类花生酸类物质生成增加[21]，后者的生物学效应比花生四烯酸衍生物弱，使得其对炎症的过程有很好的抑制作用。

1.3鱼油的抗氧化作用

脂质过氧化是动脉粥样硬化的病因之一，其终产物MDA 可与膜蛋白、酶发生交联反应，使膜透性增加，导致细胞膜结构、功能和代谢发生变化，对人体危害极大。鱼油可增强超氧化物歧化酶(SOD)活性，提升机体总抗氧化能力[22]。丁力等[23]研究发现，鱼油可显著降低心律失常大鼠肝脏和血清M D A 含量, 提示鱼油具有抗脂质过氧化的作用。刘安军等[24]通过研究鱼油的体外抗氧化能力发现，鱼油对DPPH自由基、过氧化氢和超氧阴离子自由基具有良好的清除作用，并具有抑制脂质过氧化的能力。另外，鱼油可通过上调血清SOD和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力增强大鼠抗氧化酶系统对氧自由基的清除能力[25]。

1.4鱼油对脂肪肝的抑制作用

研究表明，非酒精性脂肪肝(NAFLD)不仅可导致肝脏相关疾病和死亡，而且与动脉粥样硬化性心血管疾病的高发密切相关[26]。EPA甘油三酯和DHA甘油三酯可显著降低高脂诱导非酒精性脂肪肝小鼠肝脏中TC、TG含量，抑制了高脂饮食诱导的肝脏脂肪病变，显著降低了谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)的活性，有效地预防和改善了高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝的发展[27]。通过对鱼油与亚麻籽油的比较研究发现[28]，鱼油较亚麻籽油显著减轻了脂质在肝脏中的沉积，这与鱼油组肌肉和肝脏中亚油酸和亚麻酸显著降低，而EPA和DHA含量增高有关。与亚麻油相比较，鱼油可显著降低肝胰脏苹果酸脱氢酶( MDH)活性，减少肝胰脏脂肪酸的合成，可能会降低患脂肪肝的风险。同时升高肝胰脏脂蛋白脂酶(LPL)，促进外源性脂肪酸进入肝胰脏代谢，可能阻止机体消耗更多蛋白质用于供能，促进机体生长，并减少体脂的积累[22]。

1.5鱼油对肥胖的调控作用

肥胖是CAD发病机制中的一个重要因素。肥胖常与糖尿病、高血压、高血脂、甚至肿瘤的发病相关，因此肥胖易导致动脉硬化性心血管疾病的发生和发展。研究发现，鱼油显著降低肥胖大鼠体重增量、脂肪组织含量[29]。最近的研究提示摄入含有ω-3 PUFAs的鱼油有助于减轻肥胖者的体质量。富含ω-3 PUFA s比大量饱和、单饱和或者ω-6 PUFA s饮食更能够减少体内脂肪的蓄积。ω-3 PUFA s诱导编码蛋白的基因表达，这些蛋白通过两类生化途径来提高热量的产生，即过氧化脂肪酸的氧化以及单氧化磷酸化，导致一个低效的脂肪沉积[30]。

1.6鱼油降低胰岛素和血糖水平

高饱和脂肪酸饮食增加细胞膜磷脂中饱和脂肪酸含量、损害胰岛素受体信号，是导致高胰岛素血症及高血糖症的重要原因。鱼油饮食能够提高骨骼肌细胞膜EPA、DHA含量，保持葡萄糖的正常代谢[31]，也有研究认为鱼油饮食能预防高糖血症的产生，它主要是增加了肝脏而不是肌肉组织对葡萄糖的摄取[32]。鱼油有降低血糖、胰岛素、瘦素的作用，而且能改善胰岛素抵抗和瘦素抵抗作用[33]。有研究显示，对于已经存在的高胰岛素血症及高糖血症，鱼油饮食6周的肥胖小鼠或2个月的肥胖大鼠，胰岛素敏感性显著改善，胰岛素及血糖水平显著降低[34-35]。最近的研究认为，鱼油饮食能改变肥胖大鼠脂肪组织中脂肪酸构成，改变细胞膜特性，参与改善肥胖大鼠的胰岛素抵抗[36]。以上研究均说明鱼油饮食能逆转肥胖导致的胰岛素抵抗，降低胰岛素及血糖水平。

1.7鱼油的降血压作用

高动脉压力是引起小血管损害的主要原因，也是动脉粥样硬化的高危险因子之一[37]。通过研究鱼油对卒中易感型自发性高血压大鼠的影响发现，饮食鱼油中的ω-3PUFA，通过调节类花生酸的平衡，使血管扩张、血压下降，从而减轻心脏负荷，改善血流供应，减轻高血压大脑、心脏和肾脏的缺血性损伤，阻止脏器小血管发生变性、坏死的病理改变[38]。

1.8鱼油抗血小板聚集

抗血小板凝集的作用是抗动脉粥样硬化的基础。血栓素(TXA2 )具有促血小板聚集和收缩血管作用，前列环素(PGI2)是AA在内皮细胞中的代谢产物，具有抑制血小板凝集和扩展血管作用。TXA2和PGI2平衡是维持正常血小板功能及血管紧张度的自稳机制。EPA渗入血小板细胞膜磷脂后，减少TXA2合成与释放。研究表明，服用鱼油制剂可降低血小板功能并降低血小板与血管壁的相互作用，鱼油或含ω-3型多聚不饱和脂肪酸的制剂可使出血时间延长[39]，鱼油能明显抑制AA、肾上腺素和胶原引起的血小板凝集[40]。因此，鱼油通过抑制A A代谢，使引起动脉粥样硬化的危险因素减少[41]，并且通过抑制血小板衍生生长因子 ( PDGF )合成抑制动脉粥样硬化斑块的形成[42]。

2鱼油降低动脉粥样硬化风险的机制

鱼油降低TG和TC的机制是它抑制了内源性TG和TC的合成，并且抑制载运这些物质的LDL、VLDL脂蛋白的合成。人体血液中的LDL和VLDL往往促进血管平滑肌细胞增生，诱发动脉硬化和血栓的形成。EPA和DHA的生理功能就在于它们能有效降低LDL-C的水平，增加HDL-C的含量，从而改善血液循环，降低血液粘度，增进胆固醇的排泄，降低血中胆固醇的含量。鱼油能提高HDL的含量，并且血清HDL对DHA反应的敏感性大于EPA。根据实验结果推论：富含E PA和DH A鱼油，通过促进HDL合成酶即卵磷脂胆固醇酞基转移酶( LCAT )和脂蛋白脂酶( LPL )活性及抑制降解酶即肝内皮细胞酶( HEL )活性，使血清HDL水平升高[43]。EPA和DHA还能通过控制AA代谢途径中的去饱和酶和环加氧酶减少AA和TXA2的合成，抑制血小板凝集，降低血栓和动脉硬化形成的机率[44]。

ω-3PUFAs 不仅是脂类产物的前体,参与脂质代谢，还可以调控信号分子和转录因子，影响各种炎性因子、细胞因子的合成及白细胞的活性，从而具有抗炎、调节免疫的作用。该类脂肪酸的前提物质是α-亚麻酸(α-ALA)。α-ALA 对抑制二十烷酸的产生，减少高血脂引起的高血压及降低三甘油酯和胆固醇都有作用。实验表明：α-ALA 、EPA 和DHA 等鱼油成分对脑溢血、高血压和各种癌变都有一定抑制作用。通过对动物的长期饲育试验表明，用在空气中易酸败的ω-3 型油脂饲育的动物， 比不易酸败的ω-6 型油脂饲育的动物，其老化、癌变和动脉硬化都得到抑制。动物实验也表明ω-3 型脂肪酸不仅不使自由基增加， 还可以抑制自由基产生并消灭自由基，从而抑制了动脉粥样硬化等疾病的发生和发展。

3鱼油的副作用

摄取适当浓度的鱼油有益于人类的身体健康。研究发现摄入高度浓缩的ω-3 PUFA s制剂时有副作用。连续摄入此类制剂6个月使心绞痛的发作频度增加近一倍，并显著增加炎症标志物和粥样硬化的活动，如可溶性E-选择素和可溶性血管内皮细胞黏附分子-1( VCAM-1)。这些副作用可能是由于增加了患者体内的硫代巴比妥酸反应物质的脂质过氧化反应而引起的。同时高度浓缩的 ω-3 PUFA s制剂比天然鱼油制剂更易诱导氧化反应。NF-кB可以作用于不同基因编码促炎反应过程，是慢性炎症时的一个重要的转录因子。例如，E-选择素以及VCAM-1基因就是被氧化剂所激活。摄入高度浓缩的ω-3 PUFAs制剂将会导致氧化剂数量的增加，这进一步通过NF-кB途径增加了炎症标志物的水平[44]。低剂量(1.90%)和高剂量(7.60%)鱼油均降低血清中TC和TG，低剂量组对肝脏无损伤，但高剂量组易导致脂肪肝，脂肪沉积严重，肝细胞肿胀，肝细胞索紊乱[45]。这主要是过量摄入鱼油会导致肝脏PPAR-α活性升高、脂肪酸合成受到抑制，PPAR-α活性增强引起肝细胞脂毒性升高，导致肝细胞损伤和炎症反应[46]。

4鱼油的发展前景

鱼油可增加颈动脉斑块表面纤维帽的厚度，由于增加斑块表面纤维帽的厚度有助于阻止斑块破裂和凝固引起的动脉完全堵塞，所以目前认为鱼油通过增加纤维帽厚度降低心肌梗死的危险度[47]。鱼油作为一种较为安全的天然药物，鱼油含人体多种必需多种不饱和脂肪酸，不良反应少，已广泛应用于临床。应用于血脂与血液粘稠度调节、抗炎、免疫调节、抗衰老、器官移植及阶段性回肠炎等方面[48]。目前鱼油及相关产品已作为保健食品食用，鱼油EPA、DHA强化食品是很有潜在市场的产品，其中以微胶囊、食品添加剂为主。近些年来，鱼油被做成脂肪乳剂应用于肠外营养，并在一些发达国家被批准为临床用药(如德国)[49]。因此采用合适的工艺和条件提取鱼油必将有十分广阔的前景，是将加工鱼的废弃物变废为宝的一条非常好的途径。

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(收稿日期2015-09-15)

doi:10.3969/j.issn.1004-7115.2016.03.051

中图分类号：R93

文献标识码：A

文章编号：1004-7115(2016)03-0356-05

*作者简介：张颖(1972-),女，博士，副教授，主要从事天然药物对心血管疾病机制研究。