癫痫病对骨密度影响的研究*



癫痫病对骨密度影响的研究*

张丛1张敬军2

(1.北京协和医院内分泌科,北京100730；2.泰山医学院附属医院神经内科，山东 泰安271000)

关键词：癫痫；抗癫痫药；骨密度；发病机制

癫痫是常见病，多发病，癫痫病治疗是个长期过程，部分病人需终身服药。在治疗过程中，抗痫药(antiepileptic drugs, AEDs)对骨密度(bone mineral density，BMD)的不良反应越来越受到关注[1-5]。文献报道[6]癫痫患者骨折概率是正常人群的2~6倍，骨折可能与癫痫发作本身、外伤或AEDs不良反应骨质疏松等有关。多数文献报道癫痫病及抗癫痫药与骨质疏松密切相关，是国内外研究的热点之一，本文综述癫痫病及AEDs对骨密度和骨代谢的研究进展。

1癫痫病对骨密度的影响

骨代谢伴随着人一生，骨在不断地维持着由成骨细胞形成新骨及破骨细胞溶解旧骨这个平衡[7]。正常骨代谢要有充足钙及相应激素水平，其中重要激素包括甲状旁腺素(parathyroid hormone,PTH)和维生素D(vitamin D)。甲状旁腺素是一种肽类激素，通过三个靶器官影响血清钙：骨骼、肠道及肾脏。甲状旁腺素促进肠道和肾远曲小管对钙吸收，促进肾近曲小管对磷酸盐吸收；另一方面，甲状旁腺素增加破骨细胞能力，加强破骨细胞活性，增加骨钙转换，导致钙丢失。维生素D是类固醇衍生物,它首先在肝脏中羟化为25-羟维生素D(25-hydroxyvitamin D, 25-OHD),然后在肾脏中羟化为1,25-羟维生素D(1, 25-dihydroxyvitamin D, 1,25(OH)2D)，形成维生素D的活性形式，它能促进肠道对钙吸收及骨化。癫痫患者比普通人群有更高的骨病发病率[8]，其作用机制尚未阐明，可能与下列因素有关。

1.1内分泌因素

许多癫痫患者存在着癫痫共患病。女性癫痫患者较正常女性更易出现激素水平异常及生育功能障碍 (包括丘脑源性停经、高催乳素血症、促性腺激素释放激素异常、性功能障碍、多囊卵巢综合症、多囊卵巢、卵巢早衰等)。与全身性癫痫发作相比，颞叶癫痫更易引起女性癫痫患者生殖内分泌异常[9]，卵巢内分泌功能受腺垂体分泌的黄体生成素(luteinizing hormone,LH)和卵泡刺激素(follicule stimulating hormone,FSH)调控，下丘脑分泌的促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)能促进腺垂体LH和FSH分泌，同时下丘脑GnRH和腺垂体LH和FSH的分泌又都受卵巢分泌激素负反馈调节。下丘脑、腺垂体和卵巢激素之间的相互关系构成下丘脑-腺垂体-卵巢轴，任何影响三者关系因素都可影响雌孕激素水平[10]。

癫痫病导致癫痫患者内分泌异常主要是癫痫发作及癫痫波作用。癫痫发作主要影响下丘脑和肾上腺皮质激素，此作用短暂；癫痫发作间歇期癫痫波发放，通过下丘脑-垂体系统长时间影响性激素释放。

AEDs导致癫痫患者内分泌异常是癫痫治疗中必须考虑的问题之一。国内外研究AEDs致内分泌障碍结论不尽一致，不同AEDs对内分泌影响机制不同,导致内分泌疾病及发生率也不尽相同。部分AEDs可能导致癫痫患者月经紊乱、高雄激素血症、高胰岛素血症、肥胖、多囊卵巢及多囊卵巢综合症等内分泌功能异常[11-12]。新型AEDs对女性癫痫患者内分泌影响报道较少，其机制尚未阐明，目前多数学者认为AEDs降低了血清中具有生物活性的性甾体类激素浓度，而下丘脑-垂体-性腺轴激素变化与基础性激素负反馈作用有关。

癫痫共患病、癫痫病及AEDs导致内分泌异常诱发骨质疏松的机制可能为：①癫痫发作后激素水平即刻改变，促黄体生成素(LH)、泌乳素(PRL)及促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)升高，由于ACTH促进肾上腺皮质分泌皮质醇，皮质醇可加速成骨细胞凋亡，减少骨质沉积，降低骨密度，从而促进骨质疏松发生。②癫痫发作间歇期癫痫波发放，长时间影响下丘脑-垂体系统性激素释放，血皮质醇浓度升高，降低骨密度。

1.2行为异常

户外有氧运动可以减少骨量流失。部分癫痫患者由于活动受限从而影响骨矿物质密度。如癫痫患者合并严重身心疾病等生活不能自理者[13]，导致运动量减少，继而诱发相关骨量减少。癫痫患者多伴有抑郁症[13]，负面情绪易导致不合理饮食及嗜好，长期营养缺乏易导致低钙，不利于骨形成，从而影响骨密度。中量吸烟易导致全身骨密度值显著较低。饮酒对骨质疏松的影响尚未定论，研究报道酒精对成骨过程有抑制作用，同时可加速钙排出。咖啡因可以使尿钙排泄增多，过多咖啡因类饮料可致体内负钙平衡。

1.3年龄及其他

年龄与骨质疏松密切相关。随着年龄增长和女性更年期到来，增加骨量丢失，并发骨质疏松的可能性随之增加。低体重指数是癫痫患者骨质疏松的危险因素，但体重指数与骨折危险之间不呈线性关系。遗传及家族聚集性因素，基础疾病如糖尿病、甲状旁腺及甲状腺疾病等，女性患者初潮年龄、妊娠次数、哺乳时间、绝经年龄及卵巢切除等报道均可影响骨质疏松。

2抗痫药对骨密度的影响

癫痫患者需长期甚至终身服药，多数AEDs都有不同程度的不良作用[14]。AEDs疗效与不良作用常共存,多与个体差异及剂量有关，轻者数日后不需处理自行好转,重者导致患者死亡。国际抗癫痫联盟提出治疗癫痫患者的目标是改善患者生活质量作为药物治疗的重要目标之一,强调重视不良反应的重要性。研究发现AEDs能引起骨病损害[15]，多表现为亚临床的骨质疏松、骨软化、骨折、佝偻病、骨代谢障碍、身材矮小等，较典型的有以下几种：(1)骨质疏松：骨皮质变薄和骨小梁减少，有机成分和钙盐减少，致骨折风险增加。(2)骨软化：多表现为肢体疼痛无力，但较轻微，易被患者及家属忽视[16]。(3)骨折：长期服用AEDs导致骨骼变化，尤其是髋骨，骨质疏松和骨软化均增加骨折的风险[17]。(4)佝偻病：骨骺端软骨板及新形成的骨小梁、骨皮质均受累，其发病机制为骨发育过程中维生素D及钙磷缺乏引起的骨基质矿化障碍。AEDs对骨病的作用机制尚未阐明，可能与下列因素有关。

2.1肝酶诱导剂作用

按代谢途径及对肝酶的影响不同AEDs分为肝酶诱导剂和非肝酶诱导剂两大类。传统抗痫药物如卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、扑痫酮及乙琥胺等属于肝酶诱导剂。AEDs在体内的代谢主要由细胞色素氧化酶P450(CYP450)酶系以及尿苷三磷酸葡萄糖醛酸转移酶介导，其中以CYP450酶系为主[18]。

AEDs通过影响内分泌异常导致BMD异常。成骨细胞内有雌二醇(estradiol,E2)受体，E2通过与E2受体结合加强成骨细胞的骨形成作用，并通过抑制白介素-6( interleukin 6,IL-6)而抑制破骨细胞活性[19]；E2还通过促进胰岛素样生长因子作用增加骨形成，因此E2水平降低可加重骨质疏松的形成。肝酶诱导剂AEDs多通过以下途径影响体内内分泌水平：①肝微粒体酶专一性差，肝酶诱导剂AEDs与类固醇均可被同一肝微粒体酶系统羟化，通过诱导肝微粒体酶系统，增强类固醇代谢，从而影响基础性激素水平。②AEDs直接作用于下丘脑-垂体-性腺轴，影响体内激素水平，从而影响骨质疏松。③AEDs直接作用于肝脏，诱导性睾酮-雌二醇结合球蛋白(hormone binding globulin，SHBG)合成，使SHBG水平升高，血激素水平下降。

AEDs通过影响血钙异常导致BMD骨异常。机体内钙1%存在于血液、软组织及组织间隙，起着重要生理作用，99%存在于骨骼和牙齿中，两者保持动态平衡。当血钙浓度下降时，骨骼中钙会释放出来维持机体钙平衡。肝酶诱导剂AEDs通过影响血钙水平进而导致骨代谢异常发生：①肝酶诱导剂AEDs如苯妥英和苯巴比妥诱导细胞色素P450酶系统，使其活性增加，加速了VitD分解，使VitD降低，从而导致钙吸收减少及血钙降低，继发性甲状旁腺功能亢进，过多的甲状旁腺激素使骨转移加快，骨质矿化缺陷，从而导致骨质疏松[20]。②肝酶诱导剂AEDs通过抑制甲状旁腺素在肠道和肾对钙的重吸收；也可干扰维生素K代谢，增高Y羧化骨钙蛋白，进而增高血清碱性磷酸酶，导致骨质疏松[4]。③AEDs引起药物不良反应如消化系统吸收不良、肝肾功能异常及慢性胰腺炎等，从而影响消化系统对钙及维生素D吸收，易导致骨质疏松。

2.2非肝酶诱导剂作用

此类药物绝大部分不通过肝脏代谢，一般不直接影响钙磷吸收。丙戊酸钠不是细胞色素P450酶系统诱导剂，它对骨代谢的作用机制可能是增强破骨细胞活性，导致骨吸收和骨形成平衡失调，使骨量减少。文献报道长期单用丙戊酸钠(Valproate，VPA)治疗癫痫患者， 1,25(OH)2D浓度降低，血清钙浓度增高，骨形成及骨吸收指标均增高，血钙增高可能为骨吸收增加引起，进而导致BMD下降[21]。VPA对肝功能也有一定影响，随着VPA用药时间延长，一方面肝脏合成维生素D结合蛋白减少，维生素D吸收障碍；另一方面影响维生素D在肝脏中的正常羟化，使活性维生素D生成减少，从而影响骨代谢。非肝酶诱导剂AEDs及钙离子多通过肾脏排泄，是否影响肾小管功能导致异常钙磷排泄未明。非肝酶诱导剂AEDs对骨质疏松的影响及机制待进一步深入研究。

2.3传统抗痫药作用机制

传统AEDs对骨质疏松的作用机制研究较深入，国内外多数学者认为传统AEDs如卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮及地西洋等肝酶诱导剂增加细胞色素P450同工酶活性，加速25-OHD及1,25(OH)2D的分解代谢，降低维生素D血浆浓度，减少钙吸收及钙沉积；同时继发甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺素水平增加，导致钙磷代谢紊乱，引起骨骼系统代谢性疾病[22]。苯妥英钠还可能通过抑制腺苷酸环化酶活性，降低成骨细胞活性。部分AEDs可能通过骨矿化缺陷直接导致骨密度降低，而不依赖肝脏和25-OHD。AEDs治疗时间持续越长、剂量越大、多种AEDs合用的患者，其BMD及骨生化异常越明显，骨质疏松的程度越严重。

2.4新型抗痫药作用机制

新型抗痫药物唑尼沙胺、托吡酯、奥卡西平及加巴喷丁[23]均导致BMD降低，拉莫三嗪及左乙拉西坦尚未见报道[24]。唑尼沙胺可加速骨吸收，导致骨量丢失。托吡酯(topiramate，TPM)可引起代谢性酸中毒，其发生机制可能TPM致酸中毒可能是由于其抑制碳酸酐酶Ⅱ和Ⅳ的活动，影响HCO3-的重吸收，从而导致酸碱平衡失调及电解质紊乱[25]。代谢性酸中毒一方面影响1,25(OH)2D的合成，抑制肠道钙磷吸收，血钙磷水平降低，减少骨形成；另一方面骨组织为了缓解体内的过多酸性物质，骨组织中的碳酸盐与磷及其他阴离子交换，释放到细胞外液中，骨组织中的Ca2+与Mg2+和细胞外液中的Na+及H+交换，结果骨组织中的Na+、H+及枸橼酸增多，而Ca2+及磷减少，加速骨组织溶解吸收，引起低血钙及高尿钙，结果导致肾结石、肾钙化及骨病[26-27]。奥卡西平(oxcarbazepine,OXC)有剂量依赖性细胞色素P45O酶诱导作用， OXC对骨代谢的影响机制可能是直接抑制成骨细胞增殖，干扰骨合成，使骨代谢紊乱，降低骨密度。OXC长期应用，也可能与肝酶活性增高，加速活性维生素D分解，影响钙磷代谢，从而导致骨密度降低。目前AEDs对骨质疏松的研究报道不尽一致，可能与下列因素有关：年龄、性别[28]、遗传、钙摄入量、体育活动，AEDs类型、数量及疗程，BMD测量部位及方法不同，选用的骨生化指标不同等多因素有关。新型AEDs由于临床应用时间短，相关研究及临床证据少，需进一步深入研究及评价。

3结语

癫痫病及AEDs影响骨质疏松的机制尚未阐明，应加强AEDs吸收、发布、代谢及作用靶点等精准医学研究。深入探讨癫痫及骨质疏松症的发病机制，制定科学有效的防治指南。为降低癫痫患者发生骨质疏松症的概率，选用AEDs时，加强个体化防治，注意癫痫本身或者AEDs对癫痫患者青春期生长及骨密度影响，尽早控制癫痫发作。定期监测骨转换标志物(bone turnover markers,BTM)、性激素水平及血脂等各项指标[29]。BTM作为新兴指标在骨质疏松症防治中的作用日渐重要。国际骨质疏松基金会推荐I型原胶原氨基端前肽和I型胶原羧基端肽β特殊序列为敏感性较好的两个用于骨质疏松症疗效检测的指标。积极探讨BTM和维生素D等有效便捷的检测方法，优化癫痫患者骨质疏松症患者的早期诊断，对进一步提升骨质疏松症的防治水平具有重要价值。

参考文献：

[1]Salimipour H，Kazerooni S，Seyedabadi M，et al. Antiepileptic treatment is associated with bone loss：difference in drug type and region of interest[J]. J Nucl Med Technol，2013，41(3)：208-211.

[2]Hamed SA. Influences of bone and mineral metabolism in epilepsy[J]. Expert Opin Drug Saf，2011，10(2)：265-280.

[3]Bauer S，Hofbauer LC，Rauner M，et al. Early detection of bone metabolism changes under different antiepileptic drugs (ED-BoM-AED)——a prospective multicenter study[J].Epilepsy Res，2013，106(3)：417-422.

[4]Yaghini O, Tonekaboni SH, Amir Shahkarami SM, et al. Bone mineral density in ambulatory children with epilepsy[J].Indian J Pediatr， 2015,82(3):225-229.

[5]Koshy G, Varghese RT, Naik D,et al. Derangements in bone mineral parameters and bone mineral density in south Indian subjects on antiepileptic medications[J].Ann Indian Acad Neurol， 2014 ,17(3):272-276.

[6]Verrotti A, Coppola G, Parisi P,et al. Bone and calcium metabolism and antiepileptic drugs[J] . Clin Neurol Neurosurg,2010,112(l):l-10.

[7]Beerhorst K，Van der Kruijs SJ，Verschuure P，et al. Bone disease during chronic antiepileptic drug therapy：general versus specific risk factors[J]. J Neurol Sci，2013，331(1-2)：19-25.

[8]Smolanka VI，Oros MM. Change of bone tissue in patients with epilepsy[J]. Lik Sprava，2011，(5-6)：99-103.

[9]Pack AM. Implications of hormonal and neuroendocrine changes associated with seizures and antiepileptic drugs: a clinical perspective[J].Epilepsia,2010,51(suppl 3):150-153.

[10]Fawley JA, Pouliot WA, Dudek FE.Epilepsy and reproductive disorders: the role of the gonadotropin-releasing hormone network[J].Epilepsy Behav,2006,8(3):477-482.

[11]Weller FB, Danielyan AK, Weller RA. Somatic treatment of bipolar disorder in children and adolescents[J]. Psychiatr Clin North Am, 2004, 27(1): 155-178.

[12]Mondimore FM, Fuller GA, Depaulo JR. Drug combinations for mania[J]. J Clin Psychiatry, 2003, 64(Suppl, 5): 25-31.

[13]Xie W,Cai L,Yu Y,et al. Activation of brain indoleamine 2,3-dioxygenase contributes to epilepsy-associated depressive-like behavior in rats with chronic temporal lobe epilepsy[J].J Neuroinflammation, 2014,11(1):41.

[14]Simerdova V, Hajek I, Schanilec P. Addisonian crisis in a dog treated with phenobarbitone[J].Aust Vet J, 2015，93(4):105-108.

[15]Vestergaard P. Effects of antiepileptic drugs on bone health and growth potential in children with epilepsy[J]. Paediatr Drugs, 2015,17(2):141-150.

[16]Akbar U, Rincon F, Carran M, et al. Increased prevalence of temporary cardiac pacing in people with epilepsy[J].Seizure,2012,21(7):518-512.

[17]Shiek Ahmad B， Hill KD， O'Brien TJ， et al. Falls and fractures in patients chronically treated with antiepileptic drugs[J]. Neurology， 2012，79(2)：145-151.

[18]Anderson GD. Pharmacogenetics and enzyme induction/inhibition properties of antiepileptic drugs [J]. Neurology, 2004,63(Suppl 4): S3-S8.

[19]Onoe Y,Miyaura C,Ito M,et al. Comparative effects of estrogen and raloxifene on blymphopoiesis and bone loss induced by sex steroid deficiency in mice [J].Bone Miner Res, 2000,15(3): 541-549.

[20]Pack AM,Morrell M J. Ad verse effects of antiepileptic drugs on bone structure: epidemiology,mechanisms,and therapeutic implications [J]. CNS Drugs, 2001,15(8): 633-642.

[21]Sato Y,Kondo I,Ishida S,et al. Decreased bone mass and increased bone turn over with valproate therapy in adults with epilepsy [J], Neurology, 2001,57(3):445-449.

[22]Koo DL,Joo EY,Kim D,et al. Effects of levetiracetam as a monotherapy on bone mineral density and biochemical markers of bone metabolismin patients with epilepsy[J] .Epilepsy Res, 2013,104(1-2):134-139.

[23]Ensrud KE,WalczakTS,Blackwell TL,et al.Antiepilepticdrug use and rates of hip bone loss in older men:a Prospective study[J].Neurology,2008,71(10):723-730.

[24]Yan HD,Ishihara K,Seki T,et al.Inhibitory effects of levetiracetam on the high-Voltage-activated L-type Ca2+channels in hippocampal CA3neurons of spontaneously epileptic rat (SER)[J].Brain Res Bull，2013 ,90:142-148.

[25]Tebb Z , Tobias JD.N ew anticonvulsants-new adverse effects [J]. South Med J,2006, 99(4):325-326.

[26]Welchh BJ,Graybeal D,Moe OW, et al. Biochemical and atone-risk profiles with topiramate treatment [J].Am J Kidney DIS,2006,48(4):555-563.

[27]Hung LC, Chow JC, Chang CY, et al.Topiramate related reversible erectile dysfunction in temporal lobe epilepsy[J].Neurol Sci，2012，33(2):331-333.

[28]Nicholas JM，Ridsdale L，Richardson MP，et al. Fracture risk with use of liver enzyme inducing antiepileptic drugs in people with active epilepsy：Cohort study using the general practice research database [J]. Seizure，2013,22(1)：37-42.

[29]Luef G, Rauchenzauner M.Epilepsy and hormones: a critical review[J].Epilepsy Behav，2009,15(1):73-77.

(收稿日期2015-10-18)

doi:10.3969/j.issn.1004-7115.2016.03.050

中图分类号：R742.1

文献标识码：A

文章编号：1004-7115(2016)03-0352-04

*基金项目：山东省高等学校科技计划项目(J15LL07)；山东省医药卫生科技发展计划(2014WS0196)。

作者简介：张丛，女(1991-)，汉族，主要从事骨密度研究。通讯作者：张敬军，E-mail:jjzhang63@126.com。