老年瘙痒症发病机制的研究进展

高秋琳 张海萍

·讲座与综述·

老年瘙痒症发病机制的研究进展

高秋琳 张海萍

瘙痒症是老年人常见皮肤病,有调查显示约有60%的≥65岁老年人每周会经历不同程度的瘙痒[1]。尼泊尔、意大利、印度等多个国家和地区的流行病学研究也表明瘙痒症为老年人的高发皮肤疾病[2-4]。一项针对≥65岁老年人所患皮肤疾病的流行病学调查表明,瘙痒症的发病率随年龄增加而逐渐升高,其在≥85岁的老年人中发病率最高[5];本病具有显著的季节性,秋冬季节发病更为常见。2012年欧洲慢性瘙痒症指南将老年瘙痒症定义为发生在≥65岁老年人中的不同程度的瘙痒[1]。一些研究将老年瘙痒症定义为排除了药物、系统性疾病等原因的特发性瘙痒性疾病[6],本文所提到的老年瘙痒症指其广义概念。根据相关诱因,从以下方面分别阐述发病机制。

1 皮肤干燥及屏障功能受损

皮肤干燥是老年瘙痒症最常见的病因[7]。据针对≥65岁老年病人的流行病学调查显示,有56%的受访者曾出现过不同程度的皮肤干燥,9%的病人曾出现过中度至重度干燥[8]。老年人皮肤角质层中所含的角蛋白及脂类(如神经酰胺、游离脂肪酸等)成分发生改变,而其对于皮肤湿润、维护屏障功能都极其重要。

首先,皮肤角质层中脂类物质如神经酰胺、胆固醇、脂肪酸、磷脂等含量十分丰富,它们所形成的基质是防止角质层水分丢失的有效屏障,对维持角质层的机械性和黏结性十分重要[9-10]。研究发现,高龄老人(>80岁)皮肤角质形成细胞合成、分泌脂类物质明显减少,使皮肤水合能力明显下降[11-12]。

其次,正常情况下,角质层需保持弱酸性环境以维持屏障功能稳定,因为脂质加工所需要的2种水解酶——β-葡糖脑苷脂酶和酸性鞘磷脂酶,都需要在酸性环境中活化。但随着皮肤老化,角质层酸性环境逐渐减弱,关键酶活性降低,导致脂质加工变为有功能的脂质双分子层的进程明显减慢,这是即使脂质的合成及分泌大致正常,老年人仍然表现出表皮屏障失稳、皮肤干燥的原因之一[13]。与此同时,角质层pH升高将促进丝氨酸蛋白酶活化,从而导致桥粒芯蛋白1等结构蛋白被降解,而这些结构蛋白对于维持屏障功能稳定及表皮完整性十分重要,其降解会促进或加重老年人的瘙痒,导致瘙痒症的发生[11，13]。

此外,水通道蛋白3(aquaporin-3, AQP3)作为允许甘油及水通过的膜通道,对维持皮肤水合作用有重要意义。研究发现,≥60岁老年人AQP3基因表达明显减少,影响老化皮肤的正常水合作用[14]。

2 免疫作用

随着年龄增长,人体的免疫系统也在发生变化。由于幼稚T细胞逐渐缺失,老年人免疫系统普遍具有促炎症反应以及T、B细胞功能异常两大特点。表现为一些病人更加敏感或者出现明显的辅助性T细胞2(Th2)优势[12]。与瘙痒症发生有关的细胞因子主要包括白介素(IL)-2、IL-6以及IL-31。研究发现IL-31在小鼠中过度表达会使其产生严重的搔抓行为,而给患有特应性皮炎的小鼠应用抗IL-31抗体后可观察到其搔抓行为减少;癌症治疗应用大剂量重组IL-2后可引起患者出现红斑及泛发性瘙痒症,皮内注射IL-2也会诱导瘙痒症的发生;使转基因小鼠过表达表皮IL-4后可产生与人类特应性皮炎相似的瘙痒性炎症性皮肤病,提示IL在瘙痒和炎症中可能发挥作用[15]。

此外,由于皮肤老化,其屏障功能受损,抗原或者病原体更容易进入表皮,刺激免疫系统释放促炎因子引发瘙痒症;另一方面,机体通过释放相关细胞因子诱导屏障修复,而其本身也可以引发促炎症反应,导致瘙痒。

3 神经病变

与老化有关的神经疾病所导致的瘙痒症主要有以下2种表现形式:(1)感觉神经病变所引起的泛发性瘙痒,以糖尿病周围神经病变最为常见[16]。一项针对糖尿病病人的大规模调查显示,与非糖尿病病人相比,糖尿病病人更易出现不明原因的躯干部瘙痒症(truncal pruritus of unknown origin,TPUO);且TPUO与糖尿病多发神经病变的症状、体征具有显著相关性,其很可能成为糖尿病多发神经病变的一种新的表现形式[17]。(2)神经侵犯所引起的局限性瘙痒症,尤其以生殖器部位更为常见[16]。Cohen等[18]研究发现,在患有肛门生殖器瘙痒症的病人中,绝大多数均可检查出腰骶神经根病变,表现为L4～S2节段神经或神经根受压;肌电图显示瘙痒发生的部位常常与神经病变的部位相关,而使用曲安奈德及利多卡因混合物对L5～S1节段进行椎旁神经阻滞后2～4周,病人的瘙痒症状即可获得明显缓解。这可进一步证实“特发性”肛门生殖器瘙痒可能是由于腰骶神经根病所引发。

4 药物的不良反应

老年人往往因糖尿病、高血压、高脂血症等疾病服用多种药物、维生素或是中草药,这些药物很可能会直接引起瘙痒症，或是通过影响肝、肾功能而间接引起瘙痒症的发生[11]。药物诱发性瘙痒症既可广泛发生于全身也可仅限于局部,可在首次用药后出现也可能延迟数周甚至数月后发生。此外,药物及其代谢产物可以通过皮肤的蓄积及代谢诱导瘙痒症的发生[19]。比如,血管紧张素转换酶抑制剂所诱发的瘙痒症与其抑制血管紧张素转换酶对缓激肽及P物质的分解有关[11];5-羟色胺再摄取抑制剂所引发的瘙痒症可能与5-羟色胺受体活化有关;羟乙基淀粉所诱发的瘙痒症可能与其在外周神经末梢及真皮中施万细胞(Schwann cell,SC)内的沉积有关;而氯喹诱发瘙痒症的病因似乎更为复杂,由于其在非洲黑人中高发而少见于白种人及亚洲人,发病机制曾被认为与遗传背景相关,现在发现组胺释放、μ-受体活化、血中疟原虫密度及氯喹在体内的代谢率等因素可能也与瘙痒症的发生有关[20]。据报道,常见可引发瘙痒症的药物还包括β-肾上腺素阻滞剂、他汀类药物、青霉素等等。

此外,同一种药物由于用药方式不同,药物在人体的作用机制也不尽相同,常常会引发不同的临床表现。例如止痛药吗啡在应用于硬膜外及脊髓时常引起节段性瘙痒症,而系统性用药后则可能引起泛发性瘙痒症。前者主要是由于吗啡对中枢神经系统μ-阿片受体的激动作用,而后者则可能是吗啡诱导肥大细胞脱颗粒,释放组胺所致[21]。

5 系统性疾病

常见于慢性肝、肾功能不全的病人,虽然其引发瘙痒症的确切机制尚未有定论,但目前的研究主要集中于代谢方式的改变、促炎因子异常活化以及瘙痒感觉通路相关分子活化的机制等方面。

以胆汁淤积性瘙痒症为例,尽管其发病机制成谜,但研究人员仍然发现了与瘙痒信号产生有关的受体及通路。目前较新的发现主要有以下几点。

5.1 G蛋白偶联胆汁酸受体(the G-protein-coupled bile acid receptor,TGR5) 最新的研究发现，TGR5可能介导了胆汁淤积性瘙痒症的发生。TGR5可存在于大鼠背根神经节肽能神经元中。胆汁酸及TGR5选择性激动剂可激活TGR5,诱导背根神经节神经元异常兴奋并刺激胃泌素释放肽及亮氨酸-脑啡肽释放,而这2种物质可引起瘙痒及痛觉缺失。实验表明,TGR5功能缺失的大鼠在胆汁酸诱导后产生的瘙痒及无痛觉反应明显减弱甚至消失,反之,TGR5功能增强的大鼠其搔抓反应加重[22]。但也有研究由于未发现瘙痒症的发生与胆汁酸盐的浓度及疾病的发展过程相关而对此持怀疑态度[23]。

5.2 自分泌运动因子(autotaxin, ATX)及其产物溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid, LPA) Kremer等[24]曾使用视觉模拟量表对患有胆汁淤积性瘙痒症病人的瘙痒症状进行量化评估,指导病人在每次抽血同时对其瘙痒程度进行自评,发现病人血清中ATX水平与瘙痒严重程度具有显著相关性。与此同时,研究还发现ATX水平与治疗效果甚至病人预后也有明显相关性[25-26]:对胆汁淤积性瘙痒症病人进行鼻胆管引流治疗后,病人血清中ATX水平明显降低,瘙痒症状也获得极大改善甚至完全缓解;而当瘙痒症复发时,ATX又可升高至治疗前水平。此外,ATX在慢性肾病、霍奇金病等引起的瘙痒症中并无明显升高[26],可作为区分胆汁淤积性瘙痒症和其他类型瘙痒症的重要生物学指标。

5.3 瘙痒的神经通路 致痒原结合于皮肤中无髓神经末梢上的受体——包括组胺受体、IL-31受体,TRP家族受体、TRPV1、TRPA1以及LPA受体等等。随后C类纤维将瘙痒信号通过背根神经节传导至脊髓灰质后角的二级神经元,继而穿至对侧,随脊髓丘脑束投射至丘脑腹内侧核。最终,瘙痒感觉被传导至感觉皮质区、辅助运动区、前扣带回以及下顶叶。尽管目前已经明确瘙痒和疼痛是通过不同的神经纤维进行信号传导,但研究人员发现疼痛对瘙痒信号的传导有抑制作用。而镇痛作用(如硬膜外应用吗啡)常常引起疼痛减轻部位的瘙痒似乎也从侧面印证了这一观点[27]。

目前已知多种系统性疾病可引起瘙痒症的发生,如:慢性肾功能不全、终末期肾病、甲状腺功能异常、伴有胆汁淤积的肝病、缺铁性贫血、霍奇金病、真性红细胞增多症、椎管狭窄、疥疮、大疱性类天疱疮、短暂性棘层松解性皮肤病等。慢性瘙痒症的发生也可能是机体潜在恶性肿瘤的信号,比如低分化淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病常与瘙痒症有关[11]。另外,目前认为胆汁酸盐、内源性阿片肽、5-羟色胺、甾体激素等可能参与调节神经元级联信号的传递,因而与瘙痒有关,但是并不是直接的瘙痒诱导因子[28]。

6 情绪及情感因素

泛发性瘙痒症的发生常常与心理压力及情感上的变化相一致,老年人常见的影响情绪的因素包括丧亲、经济压力、慢性病、无聊、孤独,这些都是瘙痒症的诱发因素,其发生机制可能与压力增加瘙痒的易感性有关[29]。研究表明,压力可干扰神经-内分泌-免疫系统之间的动态平衡,从而引发或加重疾病。很多常见的皮肤病(如特应性皮炎,银屑病,湿疹,结节性痒疹,扁平苔藓,慢性荨麻疹和瘙痒症等)可因心理压力而加重[30]。目前认为,压力与瘙痒可能通过神经-内分泌-免疫环路互为影响。当面临压力时,中枢可活化下丘脑-垂体-肾上腺轴,兴奋交感神经系统,随即触发皮肤应答。主要表现为神经生长因子、P物质释放以及肥大细胞活化,导致皮肤出现炎症反应并使病程慢性化。这种炎症性皮肤环境可降低瘙痒感觉的阈值,进而引发神经末梢对痒敏感。反之,皮肤神经元通过背根神经节和脊髓将瘙痒信号传导至中枢神经系统,可进一步维持压力感受。另外,瘙痒所诱发的搔抓行为可以引起皮肤继发性炎症反应,可使这种恶性循环进一步加重[13]。

最近,有学者利用功能性磁共振成像技术观察压力诱导性瘙痒症病人,发现其脑内海马及外侧核明显高活动信号,应用抗组胺药物后可使脑内活动弱化,其机制似乎与搔抓减轻瘙痒的原理相似[31];新近研究也证实海马及海马旁回可能与搔抓及瘙痒减轻所获得的愉悦感有关[32]。

综上所述，老年瘙痒症的发病原因多种多样,其中既包含有老年病人所特有的病理生理改变，如皮肤干燥、屏障功能受损、免疫系统的改变、与老化有关的神经病变等，又存在着一些可引起各年龄层发生瘙痒症的共性因素:比如药物的不良反应或病人所合并的系统性疾病等。不可否认的是,老年瘙痒症的发生是机体作为一个整体产生的动态改变,上述不同方面的机制只是为了便于研究而进行区分,其中内容常有交叉,而对各个方面的整体把握可以更好地了解本病。

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