他汀应用于心房颤动防治的研究进展

汪永生　张晓红



他汀应用于心房颤动防治的研究进展

汪永生张晓红

230061 安徽 合肥，合肥市第一人民医院心血管内科

[摘要]心房颤动(atrial fibrillation，AF)是最常见的公共健康问题，研究显示炎症和心肌细胞氧化应激参与心房的结构重构和电重构，进而成为AF的潜在发病机制。他汀类药物是3-羟甲基-3-戊二单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，除降脂外，兼有抗炎、抗氧化应激作用。他汀通过抗炎、抗氧化应激改善心房重构来降低AF的发病率。但是，在临床实践中，他汀的抗心律失常属性并未得到完全阐明，有关他汀在AF一级及二级预防中的结论备受争议。

[关键词]心房颤动；他汀；炎症；氧化应激[中图分类号]R541.75

[文献标志码]A

[文章编号]2095-9354(2016)03-0217-05

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是临床上最常见的持续性心律失常。随着人口老龄化进程的加快、高血压病例的不断增加和诸如心肌梗死等急性心血管事件存活率的改善，AF发病率亦在不断升高。由于AF易并发血栓栓塞，同时也是心力衰竭恶化的常见诱因，使此类患者临床死亡及致残发生率增高，这加重了社会医疗卫生经济负担。研究表明，炎症反应和氧化应激在AF的触发和维持中发挥着重要作用，干预这一环节可能成为AF治疗的潜在机制。此外，对炎症反应和氧化应激对AF发病机制影响的深入探讨可能使栓塞并发症的预测评分得到优化，进而为AF的抗栓治疗提供靶标。他汀类药物是3-羟甲基-3-戊二单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，除具有降脂作用外，其抗炎、抗氧化应激及抗细胞增殖等多效性可能成为AF的上游治疗策略之一。然而，从现有的研究数据来看，有关他汀在AF治疗中的结论仍存争议，部分结论甚至是相悖的。本文旨在对他汀在AF防治中的研究现状作一综述。

1他汀的抗炎、抗氧化作用

他汀是HMG-CoA还原酶抑制剂，HMG-CoA是甲羟戊酸代谢途径中的关键限速酶。甲羟戊酸是胆固醇生物合成和类异戊二烯产生的必需底物，其中类异戊二烯参与小分子三磷酸鸟苷环化酶(scGTP)介导的信号转导的活化。他汀干预后可以使异戊烯化作用弱化，并降低已经在细胞膜上形成并达到效应浓度的scGTP的聚合，这一效应阻断了鸟苷酸-核苷酸交换子和GTP间的相互作用，由此弱化了由生长因子和其受体结合后所介导的信号传导，这是他汀发挥广谱抗炎效应的潜在分子机制[1]。研究发现，他汀通过活化磷脂酶A2-环氧化酶途径来增加舒血管因子和具有抗炎活性的前列环素的生物合成，同时通过下调缩血管因子和致血栓形成前列腺素的表达来发挥抗炎作用。从氧化应激信号转导通路来看，他汀依赖不同的细胞内信号转导通路增强NSO3、sirtuin-1和过氧化氢酶等信号转导因子的表达及活性，从而发挥抗氧化作用。例如：他汀干预后会使细胞内的信号转导因子PI3K/Akt和AMP被活化，进而激活蛋白激酶信号通路，抑制小G-蛋白依赖的Rho的乙酰化和其下游Rho相关的蛋白激酶的活性，使小窝蛋白-1的表达下调，而小窝蛋白-1是氧化应激反应时的效应蛋白之一[1]。此外，Pinho-Gomes等[2]发现他汀通过增加细胞内四氢叶酸(BH4)的生物利用度并下调胞内ADMA水平和精氨酸酶的表达来增强eNOS的生物活性。活化的eNOS使NO生成增多，而NO能抑制由白细胞-内皮相互作用的黏附分子过表达。这一作用可以保护心肌细胞中线粒体膜对氧化应激的反应。

2他汀改善心房结构重构和电重构

对AF动物模型的心房组织进行活检时可以发现中性粒细胞浸润、心肌细胞凋亡以及心肌细胞纤维化，提示炎症参与心房结构重构；预先给予他汀干预后可以发现他汀通过下调基质金属蛋白酶的活性来降低中性粒细胞介导的炎症反应，进而改善心房基质重构[2]。Kumagai等[3]在研究炎症与AF的相关性时构建了无菌性心包炎犬模型，术前1周给予试验组阿托伐他汀2 mg/(kg·d)，测定术前及术后2 d的血浆C反应蛋白(CRP)水平、诱发AF的持续时间、心房有效不应期及房内传导时间。结果显示，术前各项指标在两组间没有明显差异，而术后第2天，试验组CRP水平降低(P<0.000 1)、AF持续时间缩短(P<0.000 1)、心房有效不应期明显延长(P<0.01)及房内传导时间缩短(P<0.01)，这表明阿托伐他汀能通过抑制炎症反应来改善心房的电重构，进而防止AF的发生。同样，炎症触发的氧化应激活化无论在心房结构重构还是电重构中都发挥重要的作用。Wagner等[4]研究发现，在快速心房起搏的犬动物模型中活性氧(ROS)介导氧化应激所致的心肌细胞内的Ca2+和Na+的紊乱可能会诱导心肌细胞电活动不稳定。同时ROS介导的氧化应激使线粒体内活性氧释放并阻断ATP的产生，结果导致肌浆网膜上ATP依赖的KATP通道被活化而影响动作电位，表现为动作电位时程缩短和电传导减慢，进而导致心房的电重构。此外，研究进一步发现氧化应激对心房重构的诱导表现为对心肌细胞中链接蛋白40(Cx40)和链接蛋白43(Cx43)进行氧化修饰，进而扰乱心房心肌细胞间的缝隙链接[5]。心肌细胞间缝隙链接被破坏使心房肌细胞的电传导性和不应期发生紊乱，而电传导性和不应期的改变是持续性房颤微折返环形成的关键决定因子。在实验前两周对上述动物模型给予他汀干预，与对照组相比，实验组在快速心房起搏时ROS的滴度小于对照组，同时氧化修饰的链接蛋白浓度亦小于对照组；而对照组AF发生率高于实验组，提示他汀可能通过下调ROS介导氧化应激来改善心房的电重构，降低了AF的发生率。在动物实验中，我们可以发现他汀通过下调炎症反应与氧化应激来改善心房基质重构和电重构，从而发挥预防AF发作的作用，那么，在人群中他汀是否有类似的效应呢？无论是回顾性病例对照研究还是大规模前瞻性研究，都证实包括CRP在内的诸如IL-6、IL-8、IL-1b和TNF-a等炎症因子与AF的发生密切相关，提示此类炎症因子是AF患者体内炎症反应及氧化应激的生物标志物，降低这些生物标志物的水平可能是治疗AF的潜在机制[2]。Dernellis等[6]给予阵发性AF患者阿托伐他汀治疗，测定血浆CRP水平，发现治疗组浓度明显降低，并且治疗组阵发性房颤患者成功转复率高于对照组(65%vs. 10%)，发生率也明显降低(P<0.001)。Ji等[7]在术前7 d开始对拟行冠状动脉搭桥术的患者给予阿托伐他汀(20 mg/d)治疗，观察术后AF发生率、CRP高峰浓度和主要负性心血管事件的发生率，结果发现阿托伐他汀能明显降低术后AF发生率(14%vs. 34%，P=0.009)和CRP高峰浓度[(126.5±22.3)mg/Lvs. (145.2 ±31.6)mg/L，P<0.000 1]，这表明他汀可能通过下调患者体内炎症反应来降低AF的发生率。

3他汀与AF防治

无论是动物实验还是临床试验中的证据，都表明他汀可能从抗炎和抗氧化应激的角度在AF的上游治疗中发挥作用。大量观察性研究、少量临床试验和相关的Meta分析对他汀在不同临床环境和人群中的疗效进行了评估，但有些结论至今仍未达成共识，尤其是他汀在AF的一级和二级预防中的疗效仍存在分歧。

3.1他汀与AF的一级预防

对冠心病患者来说，他汀治疗可能会起到预防AF发作的作用。来自法国的有关STEMI和NSTEMI注册研究数据显示，对所有住院治疗的急性心肌梗死患者进行观察研究发现，他汀治疗可以显著降低急性AF的患病风险(OR=0.64，95%CI：0.45～0.92，P=0.017)。亚组分析发现，他汀的这一疗效呈剂量-反应依赖性特点，强化他汀治疗在降低AF发病风险中的疗效比常规剂量治疗更为显著[8]。同样，根据Meta分析的数据也能得到类似结论，该研究对6项临床试验进行Meta分析，超过160 000例急性冠脉综合征患者入组，其中有4项研究以新发AF作为观察终点，而另2项研究入组的病例基线即AF，结果显示他汀使AF总发病风险降低35%(95%CI：0.55～0.77，P<0.000 1)，尤其在新发AF预防上获益最为显著(RR=0.59，95%CI：0.48～0.73)[9]。然而，他汀对非冠心病人群AF的一级预防的有关结论存在争议。来自中国台湾的一项大规模流行病学调查研究[10]显示，对年龄>65岁的阵发性AF患者给予他汀治疗并随访9年，结果发现，对于CHADS2评分>2分的患者来说，他汀治疗后AF发病风险的降低最为显著(校正HR=0.69，95%CI：0.57～0.85，P<0.001)。但Meta分析(9项他汀治疗AF的随机、对照、临床研究，60 000例患者)的数据与该研究结论相悖，他汀治疗组与对照组相比，AF发生率的差异无统计学意义(OR=1.00，95%CI：0.86～1.15，P=0.95)[11]。最后，一项纳入与他汀相关的所有大规模临床试验在内的Meta分析的数据并未显示出他汀治疗可以降低AF的发病风险(RR=0.95，95%CI：0.88～1.03，P=0.99)；其中有7项临床试验是关于强化他汀对比常规剂量治疗的长期临床研究，也未能显示出他汀能降低AF的发病风险(RR=1.00，95%CI：0.91～1.12，P=0.99)[12]。

3.2射频消融和心脏复律后的AF复发

基于导管消融术后炎症反应状态可能使AF复发率升高的这一假设，在一项前瞻、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验中，125例行导管射频消融术后的AF患者随机被分至80 mg阿托伐他汀治疗组和安慰剂组中，并随访三个月[13]。结果显示，在导管射频消融术后有症状的AF复发率在两组间并没有显著的差异(阿托伐他汀：5.0%vs. 安慰剂：6.5%，P=0.75)，提示强化他汀治疗并不能预防导管射频消融后AF的复发。然而，对于电复律成功的持续性AF患者给予他汀治疗有减少AF复发的趋势。在一项纳入6项临床试验的Meta分析[14]中，在成功电复律后给予他汀治疗能显著减少AF的复发(OR=0.662，95%CI：0.45～0.96，P=0.03)。虽然上述结论有潜在的临床价值，但该Meta分析所筛选的临床研究多为小样本、低质量的研究，同时他汀的剂量及类型的选择存在异质性，故在实际的临床工作中该结论可能面临巨大的挑战。但是，Yan等[15]最近发表的Meta分析结果表明，与安慰剂对比，他汀治疗能显著降低电复律后AF复发率(RR=0.76，95%CI：0.63～0.92；P=0.004)，尤其是在年龄<65岁的患者中更为显著(RR=0.58，P=0.000 5)；此外，在2～3个月的随访中发现他汀在预防电复律后AF复发获益上仍是显著的(RR=0.63，P=0.03)并持续至6～12个月(RR=0.82，P=0.05)。Cho等[16]进一步研究发现，对于持续性AF行电复律治疗的患者来说，他汀治疗以剂量和时间依赖为特点降低AF复发风险。从新近发表的Meta分析来看，其结论肯定了他汀在AF电复律后二级预防中的疗效。

3.3心力衰竭中的AF

AF是心力衰竭患者最常见的并发症，AF的心室率增快是慢性心力衰竭急性加重或恶化的常见诱因。研究显示，ACEI或ARB类药物在改善心力衰竭患者心脏重构的同时亦能显著降低AF发病风险，那么，他汀治疗在心衰患者中能否同样获益呢？GISSI-HF试验[17]是随机、双盲和安慰剂对照的临床研究，对入组的3 690例心衰患者给予瑞舒伐他汀治疗；与安慰剂相比，虽然在校正混杂因素后两组之间的差异有统计学意义(P=0.038)，但是瑞舒伐他汀治疗只是轻度降低了AF的发病率(瑞舒伐他汀：13.9%vs. 安慰剂：16.0%)。此外，在GISSI-HF研究的亚组分析中发现，早发的AF家族史是心力衰竭患者AF易感性增加的重要危险因素，但是，瑞舒伐他汀并不能预防此类患者发生AF。这表明他汀在心力衰竭患者中有预防AF发生的可能性。但是，该研究未能将AF的发生率作为研究的一级终点来处理，结论不具说服力，未来仍需通过以AF作为研究终点的大规模临床试验来进一步验证。

3.4心脏外科手术后的AF

外科手术后发作的AF是围手术期最常见的心律失常并发症，AF在心脏外科术后的发生率接近40%。由于术后AF与心力衰竭、卒中、栓塞等心血管不良事件相关，使住院时间延长并使总的住院死亡率升高，因而对行心脏外科手术的患者需积极预防AF的发病来改善预后。大量观察性临床试验数据显示，对拟行心脏外科手术或大血管手术的患者在术前或围手术期给予他汀治疗能降低AF的发生率并改善预后。Zheng等[18]纳入12项有关冠状动脉旁路移植术(CABG)的RCT研究进行Meta分析，与安慰剂对比，术前给予他汀治疗能显著降低CABG术后AF的发生率(OR=0.50，95%CI：0.35～0.73，P=0.000 4)，该显著差异不受患者基线资料变异的影响，亚组分析进一步发现他汀能减少CABG术后的平均住院日。随后发表的Meta分析[19-20]纳入了更多的临床试验和病例，无论是术前的他汀短期治疗还是术后的长期维持治疗，他汀干预后心脏外科术后的AF发病率降低约17%(OR=0.41，95%CI：0.31～0.54，P<0.000 01)，AF的患病风险下降约50%(RR=0.50，95%CI：0.41～0.61，P<0.000 01)。此外，亚组分析发现，与接受心脏瓣膜置换术的患者相比，他汀在CABG患者中获益更为显著。上述研究结果表明，对行心脏外科手术的患者在围手术期给予他汀治疗可以降低术后AF的发病风险。

4结论与展望

总之，他汀应用于AF防治的临床疗效仍备受争论，但是它在预防心脏外科术后AF发病上的获益是显著的，因此，2014 AHA/ACC/HRS美国心房颤动患者管理指南[21]中对他汀在冠状动脉旁路移植术后预防新发AF作了Ⅱb(A)类推荐。当评估他汀在AF电复律后二级预防上的疗效时，尽管在某些条件下他汀预防AF疗效欠佳，但在校正相关混杂因素后仍是有统计学意义的；但是无论校正与否，他汀对导管消融后的AF二级预防是无效的。此外，研究者对他汀在AF一级预防上的疗效存在分歧，特别是新近的证据显示他汀治疗并不能降低非冠心病患者AF的发病率。到目前为止，还没有证据支持因为他汀的抗心律失常作用使得临床医师将他汀类药物作为AF一级预防的单独用药。在未来，需要大规模的随机、双盲、对照的临床试验来阐明至今尚未解决的问题，特别是针对那些在他汀的干预下在AF一级或二级预防上获益的人群开展相关研究。

参 考 文 献

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(本文编辑：李政萍)

作者简介：汪永生，主治医师，主要从事心律失常的临床研究，E-mail：drysmin@126.com

DOI:10.13308/j.issn.2095-9354.2016.03.015

(收稿日期：2016-04-13)

Advances of research on statin’s application in atrial fibrillation control

WangYong-sheng,ZhangXiao-hong

(Department of Cardiology, the First People’s Hospital of Hefei, Hefei Anhui 230061, China)

[Abstract]Atrial fibrillation(AF) is the most common public health problem. It has been revealed by research that inflammation and oxidative stress of cardiac muscle cell involve in the structural and electrical remodeling of atrium, which becomes the underlying pathogenesis of AF furtherly. Statins is a kind of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitor. Besides the efficacy of lipid-lowering, statin drugs are also anti-inflammatory and anti-oxidative-stress, which improves the remodeling of atrium and thus reduces the incidence of AF. However, the anti-arrhythmic property of statin has not been completely illuminated in clinical practice. Conclusions about its application in the primary or secondary prevention of AF remain controversial.

[Key words]atrial fibrillation; statin; inflammation; oxidative stress