B和T淋巴细胞弱化因子在感染性疾病中的免疫作用

宁书蔚　臧彬



B和T淋巴细胞弱化因子在感染性疾病中的免疫作用

宁书蔚臧彬

【摘要】B和T淋巴细胞弱化因子（B and T lymphocyte attenuator，BTLA）是继程序性死亡因子－1 （programmed death－1，PD－1）、细胞毒性T细胞活化抗原4（cytotoxic T lymphocyte Antigen－4，CTLA－4）后发现的第三个属于CD28免疫球蛋白超家族的负性共刺激分子，抑制或下调T细胞的活化和细胞因子的产生。BTLA参与不同感染性疾病的发生和发展。本文根据国内外的研究进展，对BTLA在感染过程中的免疫作用做简要综述。

【关键词】B淋巴细胞；T淋巴细胞；弱化因子；感染性疾病

T细胞活化与增殖依赖于双信号系统，第一信号来自抗原呈递细胞（antigen－presenting cell，APC）呈递的抗原肽－人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）复合物，由特殊T细胞抗原受体（T cell antigen receptor，TCR）识别，并将信号传递给T细胞。第二信号是共刺激信号，共刺激信号决定了T细胞是活化增殖、抑制或转变为无反应状态甚至凋亡，根据共刺激分子的功能将其分为正性共刺激分子和负性共刺激分子，前者传递正性信号促进T细胞的活化，后者传递负性信号引发T细胞的无应答、耐受或细胞凋亡［1］。B和T淋巴细胞弱化因子 （B and T lymphocyte attenuator，BTLA）是继程序性死亡因子－1（programmed death－1，PD－1）、细胞毒性T细胞活化抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen－4，CTLA－4）后发现的第三个属于CD28免疫球蛋白超家族的负性共刺激分子［2］，抑制或下调T细胞的活化和细胞因子的产生。BTLA参与不同感染性疾病的发生和发展。本文根据国内外的研究进展，对BTLA在感染过程中的免疫作用做简要综述。

1　BTLA及其配体的生物学特点

1.1BTLA的生物学特点2003年Bernard等［3］在用Affymetrix array方法进行小鼠基因筛选实验时发现了一个不知名的Th1特异性表达的序列片段，从小鼠cDNA文库中分离出该序列，并将其命名为BTLA。BTLA是分布于细胞膜表面的I型跨膜糖蛋白，其相对分子质量为34 500，基因定位于3号染色体3q13.2，与小鼠具有48%的同源性。BTLAmRNA大量表达于所有成熟B淋巴细胞、T淋巴细胞、脾巨噬细胞及成熟的骨髓来源的树突状细胞。BTLA在活化或静止的T细胞中均有表达，BTLA仅选择性地表达于极化的Th1细胞，而在极化的Th2细胞上不表达［4］。Otsuki等［5］对单克隆抗体（mAbs）抗人BTLA的研究中发现极化的Th1、Th2细胞均有BTLA阳性和阴性表达，随着培养时间的延长，Th1及Th2细胞上的BTLA表达逐渐减弱。BTLA的蛋白结构与CTLA－4和PD－1相似，包括胞外区、跨膜区和胞浆区。胞外区是IgV样结构域。胞浆区包含三个高度保守的酪氨酸基序：蛋白生长因子受体结合蛋白2潜在结合位点，免疫受体酪氨酸抑制基序、免疫受体酪氨酸转换基序。BTLA与配体结合磷酸化后，免疫受体酪氨酸抑制基序可募集酪氨酸磷酸酶SHP－1和SHP－2来下调淋巴细胞表面抗原以达到抑制淋巴细胞活化的作用［6，7］。

1.2BTLA配体的分子结构与表达分布BTLA分子与CTLA－4、PD－1在结构和功能上相似，所以最初人们认为BTLA 和CTLA－4、PD－1的配体一样，同属于共刺激分子B7家族。2005年Sedy等［8］研究并未找到BTLA和B7x结合的证据，BTLA不与表达B7x的胞外结构域结合。随后Sedy等构建了脾脏来源淋巴细胞的逆转录病毒cDNA文库，在该文库中经4轮筛选得到了与BTLA特异性结合的蛋白，经RT－PCR检测发现主要的mRNA为HVEM mRNA，且进一步研究发现，BTLA可结合表达单纯疱疹病毒介导子 （herpevirus entry mediator，HVEM）全长cDNA的人B细胞淋巴瘤细胞系细胞上，但并不结合未转染的人B细胞淋巴瘤细胞系细胞，由此发现HVEM是BTLA的配体。同年，Cheung等［9］通过竞争性结合分析和诱变，发现BTLA与HVEM的结合位点存在于HVEM富半胱氨酸结构域1（CRD1）中的一个赖氨酸残基上，这就进一步证实HVEM是BTLA的配体。

HVEM是I型跨膜糖蛋白，人 HVEM基因定位于1p36.2～36.3。HVEM广泛表达于外周血T细胞和B细胞、单核细胞、未成熟树突状细胞、调节性T细胞、中性粒细胞和NK细胞［10，11］。HVEM胞外有四个CRD区，其通过CRD1、CRD2和CRD3分别与疱疹病毒糖蛋白D（herpes virus glycoprotein，HSV gD）、LIGHT及LTα受体相结合。然而HVEM的受体并非只有BTLA，HVEM的受体属于两大家族：肿瘤坏死因子家族成员 （LIGHT和LTα）和Ig相关膜蛋白家族成员（BTLA和CD160）。HVEM与不同受体结合后发挥不同免疫调节作用：LIGHT和LTα分别与CRD2和CRD3结合发挥正向激发作用，即刺激T细胞和B细胞的增殖和活化、诱导炎症反应且为T细胞活化提供第二刺激信号；HSV－gD结合HVEM的CRD1可促进HSV感染靶细胞；BTLA和LIGHT均与CRD1结合，但其产生负向调节作用，抑制淋巴细胞的活化与增殖［12，13］。

2　BTLA在免疫细胞中的作用

2.1BTLA在中性粒细胞中的作用中性粒细胞是机体固有免疫应答的重要组成细胞之一。在感染早期，感染部位聚集大量中性粒细胞，中性粒细胞通过吞噬病原菌、脱颗粒释放蛋白酶等物质杀灭病原体，也可以通过胞外诱捕网在局部形成高浓度的抗菌多肽及ROS以达到抗炎目的［14］。近期有研究发现BTLA参与了感染早期中性粒细胞聚集的过程。程婷婷等［15］将实验小鼠分为对照组、急性肺损伤（acute lung injury，ALI）组和6A6（BTLA激动性抗体）干预组。采用Western blot检测发现BTLA在ALI模型组肺组织中表达较对照组明显升高，HE染色肺组织时发现6A6干预组较ALI模型组小鼠肺组织病理学形态损伤加重，且6A6干预组较ALI模型组小鼠死亡率显著升高。经过研究发现6A6干预组MPO活性（评估中性粒细胞数量指标）显著高于ALI模型组，表明脓毒症ALI时，BTLA可能会增加肺组织中性粒细胞聚集和活性，中性粒细胞大量释放蛋白水解酶、活性氧、一氧化氮、细胞因子、趋化因子等损伤邻近肺内皮和上皮细胞，在中性粒细胞迁移过程中可导致肺泡上皮变性坏死、肺泡水肿等ALI的病理改变。同时BTLA也激活了肺组织促炎因子TNF－α诱导肺上皮、内皮细胞凋亡、白细胞迁移、粒细胞脱颗粒和毛细血管渗漏，促进ALI的发生、发展，由此加重了肺损伤程度，并增加ALI小鼠的病死率。

2.2BTLA在T和B淋巴细胞中的作用机体在经受细菌、病毒和寄生虫严重感染或肿瘤生长的状态下会出现一种被称作T细胞耗竭的状态，表现为T淋巴细胞逐渐损耗，共激活受体表达减少 （CD86、CD58等），共抑制性受体表达增加（PD－1、BTLA、CTLA4等）。BTLA通过影响不同T淋巴细胞及其受体发挥负性调节作用。

T细胞抗原受体（T cell receptor，TCR）是所有T细胞表面的特征性标志，其主要起着识别抗原的作用。T细胞活化过程中BTLA可结合磷酸化的TCR并抑制磷酸化的TCR向免疫突触中聚集［16］，以此达到抑制免疫应答的作用。细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）作为一种特异T细胞，专门分泌各种细胞因子参与免疫作用。对某些病毒、肿瘤细胞等抗原物质具有杀伤作用，B7x与其相应受体BTLA结合，能抑制细胞周期的进展，减少T细胞的增殖，减少IL－2、IL－10的分泌，同时也能抑制CD8＋CTL的增殖和成熟，下调CTL的杀伤力［17］。调节性T细胞（regulatory cells，Tregs）是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群，其与自身免疫性疾病的发生关系密切。Foxp3是Treg的主要标志性分子，其可以抑制Tregs的功能。2013年Hanai等［18］研究发现Foxp3＋Treg会加重克罗恩病和溃疡性结肠炎的肠道炎症反应。2015年Zhang等［19］用葡聚糖硫酸钠（dextran sulphate sodium salt，DSS）诱导建立溃疡性结肠炎小鼠模型，应用流式细胞仪检测发现DSS小鼠的外周血单个核细胞中的BTLA＋CD4＋T细胞较对照组多，且DSS小鼠的肠道固有层单核细胞中的BTLA CD4＋T细胞也比对照组多。就Foxp3的表达而言，BTLA阳性的DSS小鼠较BTLA阴性的DSS小鼠多。由此发现BTLA在CD4＋T细胞中的表达可能与Foxp3有关，但是BTLA和Foxp3之间的关系仍需进一步研究［19］。

目前关于BTLA功能的研究主要集中在其对T淋巴细胞的免疫抑制作用，而BTLA对B细胞的作用机制研究较少。最近Thibult等［20］认为，BTLA与HVEM介导的信号途径可抑制CG二核苷酸，从而抑制B细胞的功能。Vandel等［21］研究发现，BTLA与HVEM结合后可通过募集酪氨酸磷酸酶Src并减弱BCR下游信号强度（B细胞连接蛋白、磷脂酶ε2、核转录因子－κB等），使B细胞增殖受抑制。

3　BTLA和感染性疾病

3.1BTLA和寄生虫感染2007年Lepenies等［22］用伯氏疟原虫感染小鼠建立脑型疟疾模型，采用流式细胞仪检测发现正常小鼠脑中几乎检测不到T细胞，而在脑型疟疾小鼠的脑部发现大量BTLA＋CD4＋T细胞和BTLA＋CD8＋T细胞聚集。用抗6A6阻断BTLA－HVEM的结合后脑型疟疾的发生率明显降低。2011年Adler等［23］用非致命性约氏疟原虫株17nl感染小鼠建立寄生虫血症模型并检测小鼠外周血疟原虫数量的变化。经研究发现BTLA缺乏小鼠强烈抑制了寄生虫血症的发生并且较对照组提前3－6 d完全清除了寄生虫血症。同样，2015年Breloer等［24］研究发现感染鼠类圆线虫的小鼠BTLA＋CD4＋T细胞较对照组多，并且BTLA或HVEM缺乏的小鼠在感染鼠类圆线虫后其体内的黏膜肥大细胞产生脱颗粒反应使小肠中的成虫及幼虫减少。BTLA不是唯一与HVEM相互作用的配体，HVEM也可以同LIGHT和CD160相互作用增强免疫反应，改变HVEM的表达可能会影响BTLA缺乏小鼠的免疫传导通路。该研究还发现BTLA缺乏小鼠的CD4＋和CD8＋T细胞上的HVEM表达较野生小鼠多。因此BTLA缺乏小鼠对寄生虫免疫力的提高可能混合着两个因素：一是由于缺少BTLA导致小鼠对寄生虫免疫力的抑制减弱；二是因为HVEM的增多激活HVEM－LIGHT通路而提高小鼠对寄生虫的免疫能力。

由此可见，感染寄生虫时BTLA会抑制机体对寄生虫的免疫应答反应。干扰BTLA－HEVM的相互作用会增强机体的免疫力，改善病情和提高生存率。BTLA可能会成为治疗寄生虫感染的新的靶点，但目前大量研究仅处于动物实验研究阶段，对于人类感染寄生虫时BTLA的表达及机制仍处于空白，尚待进一步研究。

3.2BTLA和细菌感染2013年Shubin等［25］通过建立脓毒症小鼠模型检测BTLA在CD4＋和CD8＋T细胞上的表达时发现BTLA在脓毒症休克小鼠中表达量较正常小鼠多。随后研究者又采集全身炎症反应综合征 （systemic inflammatory response syndrome，SIRS）患者发病第4日（APACHE II 16.6）的外周血和脓毒症患者（APACHE II 20）第21天的外周血，利用流式细胞仪检测BTLA在CD4＋T细胞上的表达情况，数据显示较健康对照组BTLA均高表达于CD4＋T细胞上，SIRS患者的BTLA＋CD4＋T淋巴细胞较脓毒症患者少，BTLA＋CD4＋T在淋巴细胞中的表达量越高，发生院内感染的几率也随之增加且病死率也越高。2015年Shao等［26］以336例患者作为研究对象，用流式细胞仪检测24 h内患者CD4＋T细胞上BTLA的表达情况，发现脓毒症发生24 h内BTLA在CD4＋T细胞上的表达随着感染的加重而减少，严重脓毒症和脓毒症休克患者的BTLA＋CD4＋T淋巴细胞比SIRS患者显著降低，随着感染严重程度的加深病死率也会随之增高。由此可见BTLA可能会对脓毒症分级有所作用。BTLA可能会抑制自身免疫系统造成感染的加重，其机制可能是BTLA通过影响自身免疫细胞的Toll样受体4信号传导途径 （toll－like receptor 4，TLR4）来抑制感染的进展。TLR4介导的信号传导途径主要分为MyD88依赖性信号传导途径（MyD88）和非MyD88依赖性信号传导途径（TRIF）。BTLA与配体结合磷酸化后，ITIM可募集并活化SHP－2引发MyD88和TRIF的抑制，使自身免疫系统抑制［27］。

上述两个观察性研究发现BTLA在CD4 T细胞上的表达所得结论有所矛盾，这可能跟检测时间不同有关。Shao选择的是研究患者感染24 h内BTLA＋在CD4＋T淋巴细胞中的表达量，而Shubin等检测的是感染发生第4天及第21天的BTLA＋CD4＋T淋巴细胞。以往研究发现PD－1在CD8＋T细胞上的表达随着感染时间的延长而增加［28］。BTLA同PD－1一样均属于CD28免疫球蛋白超家族的共抑制分子受体，BTLA在细胞上的表达特性可能与PD－1相似。但BTLA和细菌感染的关系目前只有体外研究及小规模临床研究，BTLA在CD4＋T细胞上的表达与感染时间和严重程度关系及机制仍需大规模研究证实。

3.3BTLA和病毒感染肝炎病毒感染是一个世界性公共问题，可严重影响个体的健康。当大量肝炎病毒感染机体时，巨噬细胞可作为病毒复制的宿主，凝血酶原酶（FGL2）高表达于病变肝脏组织的巨噬细胞中，使纤维蛋白原大量沉积在肝脏和脾脏，导致肝细胞广泛坏死［29］。Yang等［30］用3型鼠肝炎病毒（MHV－3）分别感染BTLA缺乏小鼠与正常野生小鼠，诱发其发生暴发性肝炎，所有野生小鼠在感染MHV－3后9 d内全部死亡，而87.5%的BTLA缺乏的小鼠存活了20多天。野生小鼠在感染MHV－3 2 d后其肝脏、脾脏严重坏死，相反，BTLA缺乏小鼠的肝脏、脾脏无明显坏死表现。ELISA数据提示FGL2在野生小鼠的肝脏上的表达比BTLA缺乏小鼠高，可见BTLA的减少与巨噬细胞大量凋亡有关。对于慢性肝炎来说，BTLA信号途径封闭后可增强外周单个核细胞和肝组织内T淋巴细胞的增殖及相关细胞因子的分泌，使耗竭的T淋巴细胞功能得到部分恢复。

2010年 Xia等［31］用单纯角膜疱疹病毒（herpetic stromal keratitis，HSK）感染小鼠也发现了BTLA的高表达。BTLA只存在于正常小鼠的角膜上皮细胞。但感染了HSK后，在小鼠的角膜上皮、基质和内皮细胞找到了BTLA的表达，另外小鼠的角膜基质中有很多炎性细胞也高度表达BTLA。研究者用流式细胞仪检测到BTLA在HSK感染小鼠的外周血CD4＋T细胞上也高度表达，这说明BTLA参与了HSK引起的免疫应答反应。

CD4＋T细胞是人类免疫缺陷病毒－1（human immunodeficiency virus，HIV－1）感染的靶细胞，在HIV－1感染过程中CD4＋T细胞进行性减少，机体免疫功能出现缺陷，有两个机制参与了T细胞丢失：一是细胞内HIV活动性复制杀伤CD4＋T细胞；二是病毒持续诱导的免疫活化作用。在HIV新发／急性感染期各亚群T细胞上BTLA的表达水平高于正常人［32］，这与人类巨细胞病毒感染人机体急性阶段，病毒特异性T细胞BTLA表达水平升高的结果一致［33］。HIV－1慢性期除了memory CD8＋T细胞外，各亚群T细胞BTLA表达水平明显降低，且CD4＜400的感染者比CD4＞400的感染者其BTLA表达水平更低，随着病情发展，BTLA的表达水平进行性下降［34］。可见HIV感染早期BTLA作为免疫调节分子，其表达反馈性升高，以终止过度的免疫应答。HIV感染晚期BTLA的表达下降使患者体内活化信号与抑制信号失衡，从而导致机体内淋巴细胞广泛活化，推动了获得性免疫缺陷综合征的发展。近期有研究［35］表明阻断IFN－α或pDC（浆细胞样树突状细胞）可以防止BTLA的表达下调。IFN－α通路的激活可能是导致HIV－1感染晚期BTLA在CD4T细胞表达下降的机制。

BTLA在病毒感染中起着重要的作用且作用较为复杂，在对HIV感染不同阶段，BTLA的表达量不尽相同，其可能会成为区分HIV早期与晚期病程的又一有效指标，且可能成为治疗病毒感染的又一新靶点。但目前对于BTLA在病毒感染中的作用研究尚少，仍需进一步研究。

4　结语

随着对BTLA的深入研究，我们发现BTLA可通过不同方式调节T、B淋巴细胞、中性粒细胞等免疫细胞在感染性疾病中的作用。BTLA－HVEM信号途径广泛参与多种临床疾病的发生、发展。BTLA在不同疾病中的变化和作用不尽相同，可见BTLA在免疫调节系统中的作用十分复杂。但既往的研究均为小样本研究或动物实验，这些研究结论是否适用于临床还待进一步研究。总之负性共刺激分子在感染性疾病中的作用机制及临床意义值得进一步探究。

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作者单位：110000沈阳市，辽宁省沈阳市和平区三好街盛京医院（南湖院区）第一重症监护室

通讯作者：宁书蔚：E－mail：734146717＠qq.com

doi：10.3969／j.issn.1674－7151.2016.02.013

收稿日期：（2016－05－03） （本文编辑：张志成）