妊娠合并超难治性癫痫持续状态1例并文献复习

于云莉 闫勇利 冯占辉 史梦婷 卢弘娟

·病例报告·

妊娠合并超难治性癫痫持续状态1例并文献复习

于云莉*闫勇利*冯占辉*史梦婷*卢弘娟*

超难治性癫痫持续状态 自身免疫性脑炎诊断 治疗

由于超难治性癫痫持续状态在神经内科重症监护室有较高的发病率和死亡率，临床表现为对常规抗癫痫药物不敏感，需静脉应用麻醉药物，且麻醉药物治疗癫痫持续状态（SE）超过24 h仍无法终止或复发。由于目前国内外缺乏大宗样本报道，易被临床医师忽视。本文报告一例妊娠合并超难治性癫痫持续状态1例并复习相关文献，对其进行探讨以期尽快终止癫痫发作，提高该类患者的诊治率。

1 临床资料

1.1 发病情况患者女性，21岁，因“因发热、咽痛8 d，突发意识障碍、抽搐5 d”于2015年8月28日入院。患者8天前无明显诱因出现发热，最高达38℃，出现咽痛，未引起重视，入院前5 d突发意识障碍，伴有抽搐，持续约1～2min，表现为四肢屈曲、双眼睑上翻，无口吐白沫等，呼之不应，送往当地医院，醒后精神烦躁、胡言乱语，二便失禁，予以地西泮（具体用量不详）镇静处理后，出现精神淡漠，言语少，间断性右手抽搐，每次少于1m in，2～5次/h，次日出现右下肢及右肩间断抽搐，但无意识障碍，3～4次/d。入院前2 d患者抽搐加重波及全身，抽搐持续不能控制，呼之不应，二便失禁，故送入我院急诊科予地西泮、苯巴比妥、卡马西平抗癫痫治疗及气管插管，抽搐仍持续不能控制，由急诊转入我科NICU。既往史、个人史无特殊。

1.2 体格检查体温:38.5℃，血压：145/90mmHg，脉搏：121次/min，呼吸：23次/min，SPO：94%。皮肤粘膜无黄染，双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿性罗音，心律整齐，无杂音，腹隆，腹肌紧张，全身抖动。神经系统查体：意识模糊，体查不配合，双瞳孔圆形等大，直径约3.0mm，光敏。压眶可见双侧鼻唇沟对称，眼球运动及伸舌不配合，颈稍亢，颈下2横指。可见四肢自主活动，肌张力稍增高，四肢腱反射（++），双下肢病理征（-），针刺四肢可见回避动作，脑膜刺激征阴性，共济运动不配合。

1.3 辅助检查血清β-HCG 22015 m IU/mL；尿妊娠试验（+）；阴道B超：宫内孕，孕60+d。免疫检查：IgG 16.7 dg/L↑（正常值：11.52～14.22 g/L）,IgA 1.97 g/L↓（2.01～2.69 g/ L），单项补体C3 0.71 g/L↓（0.79～1.52 g/L），抗SSA抗体（+），抗Ro-52（+）；甲功全套：TGAb 83.40 U/mL↑（0～60 U/mL），TPOAb 134.40 U/mL↑（0～60 U/mL）；全腹部CT：①宫腔内囊性结构，右侧附件区病变。腰椎穿刺，脑压：155 mmH20，脑脊液（CSF）细胞总数：26×106/L，白细胞数：14× 106/L，蛋白：0.17 g/L，糖及氯化物正常，CSF病毒抗体全套（TORCH）包括风疹病毒、单疱病毒、人类巨细胞病毒、弓形虫抗体均为阴性；CSF病原体核酸-弓形虫DNA，单疱病毒I型、II型DNA，结核分枝杆菌DNA，EB病毒DNA检查均为（-）。血清学传染病筛查（TP、HCV，HIV）阴性、北京协和医院的脑脊液及血清相关的自身免疫性脑炎全套结果阴性[抗谷氨酸受体（AMPA1、AMPA2）型抗体IgG、抗接触蛋白关联蛋2（CASPR2）抗体IgG、抗谷氨酸受体NMDA型抗体IgG、抗GABA B型受体抗体IgG、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白Ⅰ（LGI 1）抗体IgG]。头CT入院时，提示脑组织肿胀，沟回变少（2015-8-25，图1），治疗后头颅MRI（2015-10-04，图1）：①双侧海马体积稍缩小；②轻度脑萎缩，双侧脑沟增宽。海马MRS提示:双侧海马硬化MRS改变[左侧NAA/（Cr+Cho）=0.42;右侧NAA/（Cr+Cho）=0.66]。认知功能检测主要表现为近记忆力轻度下降。

1.4 诊断及治疗情况根据临床症状及实验室检查初步考虑为病毒性脑炎，予抗病毒、抗感染、咪达唑仑、丙泊酚、丙戊酸钠、地西泮及苯巴比妥联合控制癫痫，呼吸机辅助呼吸并进行连续的脑电监测。因考虑自身免疫性脑炎可能，入院第2天予地塞米松（20mg/d）静脉滴注，丙种球蛋白（0.4 g/kg×5 d）冲击治疗。临床表现为持续性全面性发作，脑电图（EEG）可见广泛持续的痫样放电（图2），通过不断加大丙泊酚剂量，最大剂量达6mg/(kg·d)，并出现爆发抑制（图3），患者全身发作次数较前减少。入院第14天，患者由全身性抽搐转变为右肩部间断抽搐（1～5次/ d），持续约数分钟，丙泊酚、咪达逐渐减量，加用左乙拉西坦（1.0 g，每天2次）、奥卡西平（0.3 g，每天2次），EEG（图4）示发作期广泛同步持续异常放电，棘慢波呈广泛性节律性放电，发作间期背景脑电以中低波幅慢波活动为主，双侧各导可见尖波频繁发放，波幅较发作期低。在激素使用基础上予环磷酰胺（200mg，静脉滴注，每周3次）免疫抑制治疗。入院第23天，患者偶有右肩部抽搐，持续数秒，可自行停止，呼之可睁眼，四肢有自主活动，此时患者使用环磷酰胺已9 d（800mg），停用环磷酰胺。入院第26天无癫痫发作，丙泊酚逐渐减量至停用，加用氯硝西泮（8mg/d），患者神志逐渐转清。入院第35天，患者突发高热、全身斑片状红疹，体温最高39.9℃，给予抗过敏及降温治疗，妇科B超回示胚胎停止发育，提示稽留流产，予药物流产，于第40天行清宫术，术后患者恢复良好，体温降至正常，无癫痫发作，可在家人搀扶下下床活动，复查EEG示背景逐步改善，偶见不典型棘慢复合波及尖型慢波。于第48天出院，出院时口服氯硝西泮（8mg/d）、左乙拉西坦（2 g/d）、奥卡西平（0.3 g/d）抗癫痫及醋酸泼尼松15mg/d免疫抑制治疗。半年后随访，患者记忆力、认知功能恢复，无癫痫发作。

图1 入院头颅CT①：脑实质肿胀，脑室变小。治疗后T2W-FLAIRMRI②：双侧海马体积稍缩小；轻度脑萎缩，双侧脑沟增宽。单极导联，走纸速度：30mm/s，灵敏度100 uV/cm,高频滤波：70 Hz,低频滤波1.0 Hz

图2 患者入院第1天EEG发作期:EEG示可见广泛持续的痫样放电；发作间期:EEG示可见弥漫性高波幅δ活动

图3 患者入院第3天EEG输注丙泊酚4(kg·d)-1,后出现爆发抑制单极导联，走纸速度：30mm/s，灵敏度100µV/cm,高频滤波：70 Hz,低频滤波1.0Hz

图4 患者入院第14天EEG发作期：EEG示广泛同步持续异常放电，棘慢波呈广泛周期性放电；发作间期：EEG背景以中低波幅慢波活动为主，双侧各导可见尖波周期性发放

2 讨论

2.1 病因分析国际抗癫痫联盟[1]提出癫痫持续状态（status epilepticus，SE）最新定义即：SE是由于终止癫痫的机制失灵或有了新的致痫机制，导致了异常持久的痫性发作，有可能对脑造成长期的损伤，应考虑如何积极治疗并采取措施防止长期不良后果。超难治性癫痫持续状态[2]（super-refractory status epilepticus,SRSE）：当麻醉药物治疗SE超过24 h（包括麻醉剂维持或减量过程），临床惊厥发作或脑电图痫性放电仍无法终止或复发。本例患者出现SE，给予地西泮、苯巴比妥以及咪达唑仑、丙泊酚等镇静药物静脉滴注治疗，超过24 h SE未能及时有效控制，EEG出现广泛持续尖波发放，故诊断为SRSE。这类既往体健的年轻患者，亚急性起病，有感染前驱症状，多种癫痫发作形式，常规抗癫痫药无法控制的癫痫发作，合并多项免疫指标异常（抗SSA抗体、抗Ro-52阳性；TGAb↑，TPOAb↑），应考虑自身抗体或免疫细胞介导的自身免疫性癫痫的可能[3]。送至北京协和医院检测自免脑全套的血液和脑脊液样本结果回示均为阴性，但该样本是连续静脉滴注地塞米松13 d（20mg×10 d；15mg×3 d），丙种球蛋白5 d（0.4g/kg×5 d）后采集。遗憾的是我们在使用免疫抑制剂之前未行相关抗体检测，这也提醒我们在以后的临床工作中如怀疑自身免疫性脑炎，应尽早检测相关抗体。而目前这种结果有两种可能性：患者的自身抗体本身就是阴性或者免疫抑制治疗使患者的抗体滴度降低，对抗体检测结果有一定干扰。近期在“Lancet Neuroloy”发表的该领域国际专家联合提出的可能的自身免疫性边缘系统脑炎诊断标准[4]:①亚急性起病(3个月之内病情快速进展)，记忆缺损，癫痫发作或精神症状，提示边缘系统受累；②至少有其中一项：a.新发中枢神经系统局灶病变的依据；b.无法用已知的癫痫病因解释的癫痫发作；c.脑脊液细胞数增多（白细胞数＞5×106/L）；d.MRI提示为脑炎改变（大多局限于一侧或双侧颞叶内侧病变T2加权FLAIR高信号，或者符合炎性改变的，累及灰质、白质或两者均有的多发病灶。③可排除其他可能的病因。自身免疫性脑炎的临床诊断标准及排除标准建议将自身抗体阴性的自身免疫性脑炎患者的脑脊液和血清标本进一步送至可进行脑片或原代海马神经免疫检测的实验室，以发现是否存在其他未知自身抗体，从而为诊断提供佐证和发现新抗体。结合本例患者的临床症状及实验室检查，仅符合可能的自身免疫性脑炎诊断标准，故我们考虑自身免疫性脑炎所致的超难治癫痫持续状态可能性大。并且患者在大剂量、长时间使用丙泊酚后癫痫控制不理想，经过免疫抑制剂及予丙种球蛋白冲击等联合治疗才达到SE的良好控制，也证实这点。

2.2 治疗目前国内外关于SRSE的研究多为个案报道，治疗上多采用序贯疗法，初始苯二氮卓类及抗癫痫药物，如持续抽搐超过1 h[5-6]，加用麻醉药物并同时加强病因治疗。国际专家共识[4]认为应根据自身免疫性脑炎的诊断标准及早启动有效免疫治疗，治疗方案分为一线治疗（激素、丙种球蛋白、血浆置换）及二线治疗（利妥昔单抗、环磷酰胺及其他免疫抑制剂）。目前妊娠合并超难治癫痫持续状态国内外尚无报道。本例患者发病前处于妊娠早期，考虑可能是妊娠所致抗原和（或）抗体反应[7]:妊娠期间胚胎或者胎盘触发异常的抗原抗体反应引起信号传导异常致病。故建议临床医生应在患者病情允许的情况下使其尽快终止妊娠，以减少妊娠对自身免疫性癫痫的影响。本例SRSE患者治疗是在呼吸循环支持和持续脑电监测情况下，多种抗癫痫药物（苯巴比妥、地西泮、丙戊酸钠、左乙拉西坦、奥卡西平、氯硝西泮）和持续静脉使用常规麻醉药物（咪达唑仑、丙泊酚），并给予了大剂量的地塞米松（20mg/d），免疫球蛋白（0.4 g/kg×5 d）冲击治疗，在此基础上予环磷酰胺（200mg，静脉滴注，每周3次，共使用800mg）免疫抑制治疗，患者症状明显改善。本例患者尽管抗体检测阴性，我们仍使用了环磷酰胺，尽管有很小的可能是患者自发好转，但正如最新文献[8]中提出的观点一样，这位患者的诊治过程突显了抗体阴性的“自身免疫性脑炎”可从免疫治疗中获益。自身免疫性脑炎往往对免疫疗法反应较慢（数周而不是数天）。确定何时升级免疫治疗时间比较困难。临床医生需要在治疗自身免疫性脑炎时平衡以下3个问题：①自身免疫性脑炎往往对免疫疗法反应缓慢，可能需要数周甚至数月；②一线治疗失败的患者需二线治疗；③延迟治疗可能导致临床结局恶化。

关于自身免疫性SRSE抗癫痫治疗的有效数据也在不断发展，不同病因的SRSE治疗也显著差异，目前静脉抗癫痫药和麻醉药物有一定疗效，明确SRSE的病因和尽早给予免疫调节治疗。进一步的病因研究不仅要着眼于新型抗原的识别和明确其致病性，也要评估哪种治疗方案对目前已明确的SE最为有效。制定最佳的个体化方案尽快终止发作，并防止不必要的副作用，都是决定这类患者预后的关键。

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R742.1

A

2016-06-22）

（责任编辑:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.10.012

*贵州医科大学附属医院神经内科（贵阳 550004）