伴脑脊液糖水平低下的神经结节病：临床特点及误诊分析☆

李蕊 伍爱民 鲍健 舒崖清 肖丽 陆正齐 胡学强 邱伟

伴脑脊液糖水平低下的神经结节病：临床特点及误诊分析☆

李蕊*伍爱民*鲍健*舒崖清*肖丽*陆正齐*胡学强*邱伟*

目的 伴脑脊液（cerebrospinal fluid,CSF）糖低下的神经结节病十分罕见且容易误诊。本文探讨伴CSF糖水平低下的神经结节病临床特点及总结诊治经验。方法总结我院收治的1例伴CSF糖水平低下的神经结节病临床特点及诊治经过，并系统性回顾既往国内外报道的类似病例临床特征及诊治情况。结果本例患者CSF糖显著降低，头颅和脊髓MRI提示脑脊膜增厚、强化及多发肉芽肿性病变。脑活检病理显示非干酪样肉芽肿改变。回顾性分析提示：7例患者中5例头颅MRI多有广泛脑膜炎症。4例患者在病程早期误诊为结核，3例则无法明确区分结节病、结核或淋巴瘤样肉芽肿。最终确诊多依赖胸部CT、67镓扫描/18F-FDG PET、头颅MRI等发现可疑病灶进一步取活检。结论伴发CSF低糖的神经结节病多出现广泛脑膜病变，易误诊为结核性脑膜脑炎。详细寻找包括中枢神经系统（centralnervoussystem,CNS）以外组织的可疑病灶十分重要，确诊依赖病理结果。

神经结节病 脑脊液 结核性脑膜脑炎 误诊/分析

结节病是一种病因不明的肉芽肿性多系统疾病。肺、皮肤、眼睛为该病最常受累部位。单纯累及神经系统的结节病并伴脑脊液（cerebrospinal fluid,CSF）糖水平底下的病例较罕见[1]，临床上易与其他神经系统疾病混淆。基于此，本文报告1例我院收治初诊结核性脑膜脑炎后经病理证实的伴CSF糖水平低下的神经结节病病例，并系统性回顾国内外伴发CSF糖低的神经结节病相关文献，分析其临床特征、误诊情况及诊治经验，以期提高临床医务人员对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 临床病例资料收集收集并回顾性分析我院住院并确诊为神经结节病病例的临床资料，包括：①基本信息；②临床表现；③实验室检查；④影像学检查；⑤病理检查；⑥详细的诊疗经过；⑦随访预后

1.2 文献回顾分析系统性回顾既往国内外公开发表的伴发CSF糖低的神经结节病相关文献。初次检索范围：Pubmed、MEDLINE、中国知网数据库、维普数据库、万方数据库。检索关键词为：“neurosarcoidosis”、“sarcoidosis”、“hypoglycorrhachia”、“low CSFglucose”、“神经结节病”。对初次检索文献进行筛选并在其相似文献、引用及被引用文献中进行二次人工检索，以提高目标文献检出率。

2 结果

2.1 临床资料

2.1.1 发病情况 患者男，13岁，因“右下肢乏力2年，左下肢乏力伴走路不稳1年”于2010年6月7日入院。患者2008年5月开始出现右下肢乏力，2009年先后出现左下肢乏力伴行走不稳、头痛、呕吐及痫性发作，外院头颅MRI提示颞叶及脊髓多发结节，并软脑膜、软脊膜广泛增厚。CSF蛋白5.97 g/L，氯116 mmol/L，糖0.35mmol/L（外院CSF白细胞数及分类不详）。脑活检示炎性肉芽肿。予诊断性抗结核治疗症状未见明显缓解。2010年6月以“颅内多发病灶查因”收入我科。既往史、个人史无特殊。

2.1.2 体格检查 一般生命体征平稳。内科查体无特殊。高级神经功能检查未见明显异常。双眼轻微水平眼震，余颅神经检查未见明显异常。四肢肌张力正常，双上肢肌力5级，双下肢髋关节、膝关节及右踝、趾关节肌力4级，左踝、趾关节肌力2级。闭目难立征阳性，余共济运动检查未见明显异常。感觉系统检查未见明显异常。右下肢病理征阳性，余病理征未引出。脑膜刺激征阴性。

2.1.3 辅助检查 血、尿、大便常规、肝肾功能、血清电解质、凝血功能、肿瘤标志物、风湿免疫指标均在正常范围。2010年6月10日腰穿CSF白细胞121×106/L（正常值：0～10×106/L，淋巴细胞：7.5%，单核细胞：83.5%，中性粒细胞：8.5%，浆细胞：0.5%），蛋白2.44 g/L（正常值：0.15～0.45 g/L），糖0.96 mmol/L（正常值：2.8～4.5 mmol/L），氯115 mmol/L（正常值：120～130mmol/L），未找到抗酸杆菌，TB抗体阴性，隐球菌涂片阴性。血清梅毒抗体阴性。2010年6月颈、胸、腰髓MRI示：脊膜炎并C4-5,T1-3,L1水平髓内外硬膜下及小脑蚓部软脑膜处多发肉芽肿（图1）。2010年6月头颅MRI示：脑膜炎及颅内多发肉芽肿形成（图2A，2B）。胸部CT未见明显异常。

2.1.4 诊断、治疗及随访 拟诊结核性脑膜脑炎予抗结核（异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇，用药3个月）、激素（地塞米松30mg静脉滴注，每天1次，用药1周）、脱水治疗，患者左下肢无力症状较前稍缓解，2010年6月22日复查腰穿CSF细胞68×106/L（淋巴细胞：14.5%，单核细胞：78.5%，中性粒细胞：7%），蛋白2.4 g/L，糖1.66mmol/L，氯114mmol/L。2010年10月出现头痛及双下肢无力加重。复查MRI较前变化不大，CSF仍蛋白高、糖氯低[CSF细胞92×106/L（中性粒细胞20%，单个核细胞80%），蛋白2.84 g/L，糖1.15mmol/L，氯118 mmol/L]。考虑规律抗结核治疗3个月患者病情无明显好转，拟诊非典型结核分枝杆菌感染，不排除神经结节病。先予诊断性抗非典型结核治疗（阿米卡星+头孢西丁钠+阿奇霉素，用药2周）效果不明显，后以“神经结节病”予激素冲击治疗（甲强龙1.0 g静脉滴注，每天1次，用药3 d），患者头痛及双下肢无力症状有所好转。2010年11月复查头颅MRI颅内多发肿块较前缩小。2011年7月因右侧颞叶病灶较前增大行手术切除，术后病理显示非干酪样肉芽肿性炎（图3），确诊神经结节病。予短期甲强龙冲击，长期口服维持剂量美卓乐（16mg每天1次），及硫唑嘌呤（50 mg每天1次）治疗，后期多次环磷酰胺冲击（总量6 g）。随访4年，病情一度稳定，2014年4月起双下肢无力缓慢进行性加重，听力下降，头颅MRI检查示病灶较前增大，双侧大脑后动脉局限性狭窄（图2C），多次复查腰穿CSF细胞维持在100×106/L左右，蛋白3.0～4.0 g/L，糖0.04～0.19mmol/L。

2.2 文献回顾分析结果研究共纳入CSF糖低的神经结节病患者7例（包含本研究1例）。如表1所示，7例患者中6例CSF蛋白显著升高（1例资料缺乏），5例头颅MRI多有广泛脑膜炎症（另外2例未做头颅MRI）。此类患者极易误诊,4例患者在病程早期误诊为结核，另外3例则无法明确区分结节病、结核或淋巴瘤样肉芽肿。最终确诊神经结节病多依赖胸部CT、镓扫描/18F-FDG PET、头颅MRI等发现可疑病灶进一步取活检。

3 讨论

绝大部分神经结节病会出现神经系统以外器官受累。有研究显示：81%首发单纯神经系统症状的结节病病人在后续5年内会出现神经系统以外器官受累[2]。本例患者长达7年的病程中仅累及神经系统，十分罕见，且本例患者CSF蛋白高，糖水平极低，临床上极易与中枢神经系统（central nervoussystem,CNS）感染混淆。

神经结节病见于年轻人或成人，可急性、亚急性或慢性起病。临床表现多样，以颅神经麻痹最为多见。CSF检查可正常，亦可表现为慢性炎症改变如白细胞、蛋白升高，寡克隆带阳性或IgG合成指数升高。CSF糖正常或轻度偏低[3]。血清和CSF血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme,ACE）升高可进一步提示结节病，但这些改变并不特异。神经结节病的影像学表现多样。其中柔脑膜（蛛网膜和软脑膜）受累最为常见。增强CT和MRI成像表现为沿脑轮廓的结节性或线性增强，可延伸到脑沟，而在平扫序列则不易发现。病变分布可弥散、局灶或者多发，颅底脑膜好发。病变还可通过血管周围间隙从柔脑膜延伸至脑实质形成病灶，表现为脑实质斑块状或肿块状强化病灶，颅神经及中线结构如下丘脑、视交叉、垂体柄等强化增厚，脑积水[1]。结节病的病理特点是非干酪性肉芽肿，病灶中心聚集的多核巨噬细胞和上皮样细胞，被外周的淋巴细胞包围。镓扫描和18F-FDG PET检查可发现放射性浓集病灶，有助于确定活检部位，及评估结节病的活动性[1]。

图1 胸髓MRI表现A：T1序列；B：T1增强序列，显示脊膜广泛增厚，线样或结节样强化（箭头）；C：T2序列

图2 头颅MRI表现A、B：T1增强序列，显示头颅MRI显示广泛柔脑膜增厚强化，颞叶、小脑靠近皮层多发结节样增强病灶；C：头颅MRA显示大脑后动脉节段性狭窄（箭头）

图3 脑组织病理A：类圆形结节样病灶，病灶边缘（箭头示）由大量淋巴细胞包围，内可见多核巨细胞（100×，HE）；B：显示多量淋巴细胞（左上箭头示）及部分多核巨细胞（右下箭头示）、上皮样细胞（400×，HE）；C：部分区域可见胞浆红染的梭形上皮样细胞增生（箭头示）（400×，HE）；D：抗酸染色阴性（400×）

确诊神经结节病需要满足：①神经结节病相应临床症状；②责任病灶的神经活检结果为非干酪样肉芽肿；③排除其他可能疾病[4]。如果只满足①③同时符合以下条件：④辅助检查结果支持结节病：如CSF白细胞和/或蛋白升高、寡克隆带阳性，血或CSF-ACE升高，MRI有结节性病灶表现等；⑤其他部位组织结节病证据：包括其他部位组织病理、镓扫描/18F-FDG PET检查符合结节病表现，则为“很可能诊断”[5]。

本例患者呈慢性病程，进行性发展，临床表现多样。CSF蛋白升高、糖低。头颅和脊髓MRI提示脑脊膜增厚、强化及多发肉芽肿性病变。这些特征均不易与结核性脑膜脑炎区别。但患者病程中无发热、盗汗，多次CSF结核菌涂片及结核菌培养阴性，多种抗结核治疗无效，大剂量激素冲击治疗在疾病初期曾有效，脑活检病理显示非干酪样肉芽肿改变，最终确诊为神经结节病。

与既往文献报道神经结节病通常CSF糖正常或轻度偏低不同[3]，本例患者CSF糖水平极低，尤其病程后期CSF糖低于0.2 mmol/L。CSF糖水平显著降低常见于CNS感染，其他原因有蛛网膜下腔出血、脑膜癌[6]。而神经结节病CSF糖明显降低十分少见，推测其可能的机制为：①脑膜炎血脑屏障通透性增加，导致CSF糖渗出增加[6-7]。Wengert等[8]报道广泛脑膜强化的神经结节病与CSF糖水平低相关支持这一观点；②局部脑血管炎症导致短期或持续性血管收缩或狭窄，脑血流动力学异常，进而减少糖转运进入CSF[9]。本例患者及既往类似病例的头颅MRI也证实此类患者存在广泛的脑脊膜炎症及颅内动脉局限性狭窄（图2C，表1）。

表1 伴CSF糖水平低下的神经结节病病例汇总

回顾该病例及既往类似病例诊治过程，我们发现此类伴CSF糖低的神经结节病患者极易极易误诊为结核感染。我们总结以下几点帮助减少此类病人的误诊：①治疗反应：我们及既往报道的一些神经结节病曾误诊结核性脑膜脑炎行抗结核+小剂量激素治疗，病情有所缓解，但随着激素减量病情再次加重[10]。这种情况提示临床获益可能来自于激素而非抗结核治疗。②全面系统的检查：既往许多神经结节病病例虽未出现CNS以外器官受累症状，但可能存在其他系统淋巴结受累，最终诊断也主要依据外周淋巴结活检[6,10-12]。如表1所示，7例患者中4例依靠外周淋巴结活检协助诊断神经结节病。脑活检取材困难，因此对于可疑神经结节病的患者即使没有CNS以外的症状，也建议通过胸部CT、腹部B超、镓扫描或18F-FDG PET等检查筛查全身重要脏器有无可疑病灶，进一步取活检协诊[12-13]。③综合分析临床资料发现矛盾之处：本例患者头颅及脊髓病变广泛，如为结核感染则说明病情严重，但病程中一直无发热、盗汗等结核全身中毒症状。这一信息提示我们需要扩大鉴别诊断范围。

结节病的药物治疗尚无规范标准，首选糖皮质激素，如果治疗失败可选择二线免疫调节药物，如氨甲喋呤，霉酚酸酯，环磷酰胺，硫唑嘌呤等[1]。神经结节病预后根据受累部位不同而异。急性脑膜炎、周围神经病、颅神经病预后较好；颅内病变包括脑积水、慢性脑膜炎、癫痫以及结节性脊髓病预后较差。

综上所述，伴发CSF低糖的神经结节病多出现广泛脑膜病变，易误诊为结核性脑膜脑炎。除了CNS病变，详细寻找CNS以外组织的可疑病灶同样十分重要，确诊依赖病理结果。

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【中图分类号】R742.1

R741

A

A

2016-05-27）

（责任编辑:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.10.010

☆国家自然科学基金（编号：81100886,81301028），广东省自然科学基金（编号：81171126）

*中山大学附属第三医院（广州 510630）