术中联合淋巴结清扫对肝内胆管细胞癌预后影响的荟萃分析

庞书杰，施洋，杨宁，叶庆旺，杨广顺(东方肝胆外科医院肝外五科，上海200438)



术中联合淋巴结清扫对肝内胆管细胞癌预后影响的荟萃分析

庞书杰，施洋，杨宁，叶庆旺，杨广顺
(东方肝胆外科医院肝外五科，上海200438)

[摘 要]目的 评价术中联合淋巴结清扫术能否提高肝内胆管细胞癌预后。方法 计算机检索2005年1 月1日至2015年3月31日期间PubMed、EmBase、Web of Science、中国知网、维普、万方数据库收录的比较肝内胆管细胞癌根治术中是否联合淋巴结清扫术对预后影响的文献，文献纳入由两名研究者独立筛选，经过质量评价与数据提取后，采用RevMan5.3进行Meta分析。结果 共纳入5篇队列研究，纳入病例总数522例，其中行淋巴结清扫术[LND(+)]272例，未行淋巴结清扫术[LND(-)]250例。Meta分析显示术后3年总生存(RR=0.91，95%CI:0.74～1.13，P=0.41)，术后5年总生存率(RR=0.84，95%CI:0.63～1.11，P=0.22)，术后3年无瘤生存率(RR=0.89，95%CI:0.65～1.21，P=0.47)。结论 术中常规联合淋巴结清扫术对肝内胆管细胞癌预后无明显影响。

[关键词]肝内胆管细胞癌；淋巴结清扫术；预后；Meta分析

The impact of lymphadenectomy on the prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma:a Meta –analysis

PANG Shu-Jie, SHI Yang, YANG Ning, YE Qing-wang, YANG Guang-shun.Department V of Hepatic Surgery, Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital, Shanghai 200438, China

Abstract ObjectiveTo evaluate whether lymphadenectomy can improve the postoperative prognosis of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) or not.MethodsPubMed, EmBase, Web of Science, CNKI, VIP, Wanfang Database were retrieved to collect researches published between 1stJan.2005 to 31stMar.2015.The inclusion and evaluation of those researches were conducted by two researchers independently, and then the data were extracted and analyzed by using RevMan 5.3 version.ResultsA total of 5 cohort studies which involved 522 patients with ICC were included in this study.There was no signi■cant difference between LND(+) and LND(-) group in terms of the 3-year overall survival rate (RR=0.84, 95%CI:0.74～1.13, P=0.41), the 5-year overall survival rate (RR=0.84, 95%CI:0.63～1.11, P=0.22) and the 3-year disease free survival rate (RR=0.89, 95%CI:0.65～1.21, P=0.47).ConclusionRoutine lymphadenectomy can not improve the prognosis of patiens with ICC after curative hepatectomy.

Key words intrahepatic cholangiocarcinoma； lymphadenectomy； prognosis； Meta -analysis

肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)发生于二级胆管以上的肝内末梢胆管，为肝细胞癌之后的第二大常见的原发性肝脏恶性肿瘤，约占原发性肝癌的10%～15%[1-3]。由于肝内胆管细胞癌早期缺乏特异性的临床症状，多数患者确诊时已为肿瘤进展期。另外，肝内胆管细胞癌恶性程度高，进展较快，早期就易伴发肝门部淋巴结转移，根治性手术治疗是目前延长患者生存期的有效治疗策略之一[1]。但是，ICC根治手术是否需要常规联合淋巴结清扫术仍存在争议。本研究通过荟萃分析来评价术中联合淋巴结清扫能否改善肝内胆管细胞癌手术预后，为临床上ICC的手术方案选择提供循证依据。

1　资料和方法

1.1文献检索方法

通过计算机检索PubMed、EmBase、Web of Science、中国知网、万方、维普数据库公开发表的文献，并人工检索部分文献的参考文献及相关会议中的未发表文献，检索时间限制为2005年1月1日至2015年3月31日。检索策略:按照Cochrane协作网手工手册制定检索策略。中文检索词为:“肝内胆管细胞癌”、“淋巴结清扫术”；英文检索词为:“intrahepatic cholangiocarcinoma”、“lymphadenectomy”或“lympha node excision”。

1.2纳入标准

文献纳入标准:(1)公开发表于2005年1月1日到2015年3月31日；(2)队列研究或随机对照试验；(3)文献纳入病例需确诊为肝内胆管细胞癌；(4)明确分为行淋巴结清扫术[LND(+)]与未行淋巴结清扫术[LND(-)]两组；(5)纳入文献需明确报告预后相关指标，LND(+)与LND(-)组的术后3、5年总体生存率(OS)及术后3年无瘤生存率(DFS)。

1.3文献筛选及资料提取

采用PRISMA标准进行文献筛选[4]。由两名研究者独立阅读文献，整个筛选过程采用盲法。先独立阅读所获文献的题目及摘要，剔除明显不符合纳入标准的文献，再阅读可能符合纳入标准的文献全文，以确定该文献是否真正符合纳入标准。对筛选过程中有分歧而难以确定是否纳入的文献通过讨论或由第三名研究者决定其是否纳入。两名研究人员独立地对符合纳入标准的试验进行资料提取，填写资料提取表格，并交叉核对提取的资料，缺乏的资料通过与临床试验的通讯作者联系予以补充。

1.4文献质量评估

在完成文献的筛选和纳入后，由两名评论员双盲地对纳入的文献进行方法学质量评价。若对同一篇文献有分歧，需协商解决或由第三名研究者决定评分结果。Newcastle-Ottawa Scale(NOS)质量评价标准包括[5]:(1)LND(+)与LND(-)组详细定义了淋巴清扫的术式、范围，代表性好；(2)病例分组依据来自固定档案记录(如手术记录等)；(3)LND(+)与LND(-)组基线资料及其他混杂因素可比；(4)随访时间足够长，至少50%的病例术后随访时间超过5年；(5)随访完整，失访对象少不至于引入偏移；(6)结局指标盲法独立评价或来自档案记录。每个条目1分，达到条目标准记1分，未达到记0分。

1.5统计学分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行统计学分析。显著性水平设定为P＜0.05。用I2评估异质性大小，I2小于25%提示有轻度异质性，I2在25%～50%之间提示中度异质性，大于50%提示明显异质性。若存在明显异质性则进行亚组分析或者敏感性分析。异质性检验P＞0.05时表示各研究间无明显异质性，此时分析采用固定效应模型(fixed effects model)，否则采用随机效应模型(random effects model)。计算相对危险度(relative risk，RR)为合并统计量，统计结果用95%可信区间(confidence interval，CI)表示。

2　结果

2.1文献筛选流程及纳入文献特点

严格按照PRISMA标准进行文献的筛选，共纳入5篇队列研究文献，其中前瞻性3篇，回顾性2篇[6-10]。纳入病例总数522例，其中LND(+)组272例，LND(-)组250例，其中Choi等[9]2009与Wu等[6]2015两研究把淋巴取样检查单列为一组，本文中将淋巴取样组也归入LND(-)进行分析。文献的筛选流程图和一般情况如图1和表1所示。

2.2纳入文献的质量评价

纳入的五篇队列研究按照NOS质量评价标准进行评分，结果如表2所示。

2.3LND(+)与LND(-)预后各项指标的荟萃分析结果

图1　文献筛选纳入流程图

表1　纳入研究的一般情况

表2　纳入文献的质量评价

2.3.1 术后3、5年总体生存利率(OS)的Meta分析结果:纳入的5篇研究中有4篇报告了LND(+)与LND (-)术后3、5年总生存率结果[6-9]，其中行LND(+)213例，LND(-)254例。采用RevMan 5.3软件进行异质性分析，各研究间异质性较小(I2=0，P=0.63； I2=33%，P=0.21)，故采用固定效应模型进行分析，3、5年总体生存率分别为:RR=0.89，95%CI:0.72～1.10，P=0.29；RR=0.84，95%CI:0.63～1.11；P=0.22。结果无统计学差异，LND(+)与LND(-)组术后3、5年总体生存率比较的森林图、漏斗图见图2～5。

图2　LND(+)与LND(-)组术后3年总体生存率比较的森林图

图3　LND(+)与LND(-)组术后3年总体生存率比较的漏斗图

2.3.2 术后3年无瘤生存率的Meta分析结果:纳入的5篇研究中有3篇报告了LND(+)与LND(-)术后3年无瘤生存率的结果[7-8，10]，其中行LND(+)195例，LND(-)178例，采用RevMan 5.3软件进行异质性分析，各研究间异质性较小(I2=0，P=0.54)，故采用固定效应模型进行分析，3年无瘤生存率为:RR=0.89，95%CI:0.65～1.21，P=0.47，术后3年无瘤生存率比较的森林图、漏斗图如6～7所示。

3　讨论

肝内胆管细胞癌是一种预后较差的肝脏原发性恶性肿瘤，虽然手术切除治疗被认为是ICC根治性治疗的主要手段，但是临床上，在如下方面仍存在较多争议:手术术式如何选择，是否需要扩大肝切除或者联合肝门部巴结清扫术，术后是否必要行TACE或放疗等[1]。

图4　LND(+)与LND(-)组术后5年总体生存率比较森林图

图5　LND(+)与LND(-)组术后5年总生存率比较的漏斗图

图6　LND(+)与LND(-)组术后3年无瘤生存率比较的森林图

图7　LND(+)与LND(-)组术后3年无瘤生存率比较的漏斗图

多项研究发现淋巴结转移是ICC术后预后的独立危险因素之一，淋巴结阳性与淋巴结阴性组无论是5年总生存率或5年无瘤生存率均有明显的临床差异，部分研究报告淋巴结阳性组术后5年总生存率尚不足10%[8，11-14]。Nathan等的研究发现在ICC的患者术后病理检查有高达30%合并淋巴结转移，因此预防性的肝门部淋巴结清扫术可延长部分患者术后生存期[15]。但是，也有部分学者认为ICC常规行肝门部淋巴结清扫术是不必要的，多项临床研究发现，淋巴结阴性的ICC患者行淋巴结清扫与否术后无明显预后差异[6-7，16]。另外，盲目的进行肝门部淋巴结清扫，会增加术后淋巴瘘及胃肠功能恢复缓慢的风险。

本研究按照严格的纳入排除标准，共纳入5篇ICC手术联合淋巴结清扫对预后影响的队列研究，通过Meta分析，发现ICC患者LND(+)与LND(-)组间3、5年总生存率与3年无瘤生存率均无明显差异。遗憾的是，尚有部分文献因只报告了LND(+)与LND(-)中位生存时间差异，未报告两组术后生存率的差异而被排除于此荟萃分析，而且，部分研究发现LND(+)比LND(-)中位生存时间长，并具有统计学差异[11，17]。另外，本研究中纳入的研究多为单中心队列研究，且研究数量少，LND(+)与LND(-)组术后5年总生存率比较的漏斗图可见文献存在发表偏移，结论尚需要多中心的随机对照试验进一步证实。

参考文献:

[1]BRIDGEWATER J, GALLE P R, KHAN S A, et al.Guidelines for the diagnosis and management of intrahepatic cholangiocarcinoma[J].J Hepatol, 2014, 60(6):1268-1289.

[2]黄元哲, 杨新伟, 杨家和.肝内胆管细胞癌的治疗进展[J].肝胆外科杂志, 2014, 22(1):73 -76.

[3]DODSON R M, WEISS M J, COSGROVE D, et al.Intrahepatic cholangiocarcinoma:management options and emerging therapies[J].J Am Coll Surg, 2013, 217(4):736-750.

[4]LIBERATI A, ALTMAN D G, TETZLAFF J, et al.The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions:explanation and elaboration[J].BMJ, 2009, 339:b2700.

[5]MARGULIS A V, PLADEVALL M, RIERA-GUARDIA N, et al.Quality assessment of observational studies in a drugsafety systematic review, comparison of two tools:the Newcastle-Ottawa Scale and the RTI item bank[J].Clin Epidemiol, 2014, 6:359-368.

[6]WU Z F, WU X Y, ZHU N, et al.Prognosis after resection for hepatitis B virus-associated intrahepatic cholangiocarcinoma[J].World J Gastroenterol, 2015, 21(3):935-943.

[7]LI D Y, ZHANG H B, YANG N, et al.Routine lymph node dissection may be not suitable for all intrahepatic cholangiocarcinoma patients:Results of a monocentric series[J].World J Gastroenterol, 2013, 19(47):9084-9091.

[8]KIM D H, CHOI D W, CHOI S H, et al.Is there a role for systematic hepatic pedicle lymphadenectomy in intrahepatic cholangiocarcinoma? A review of 17 years of experience in a tertiary institution[J].Surgery, 2015, 157(4):666-675.

[9]CHOI S B, KIM K S, CHOI J Y, et al.The prognosis and survival outcome of intrahepatic cholangiocarcinoma following surgical resection:association of lymph node metastasis and lymph node dissection with survival[J].Ann Surg Oncol, 2009, 16(11):3048-3056.

[10]NUZZO G, GIULIANTE F, ARDITO F, et al.Intrahepatic cholangiocarcinoma:prognostic factors after liver resection[J].Updates Surg, 2010, 62(1):11-19.

[11]CHEN Z, YAN J J, HUANG L, et al.Lymph node metastasis of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Zhonghua wai ke za zhi, 2006, 44(7):454-457.

[12]MAVROS M N, ECONOMOPOULOS K P, ALEXIOU V G, et al.Treatment and prognosis for patients with intrahepatic cholangiocarcinoma:Systematic review and meta-analysis[J].JAMA Surg, 2014,.

[13]NAKAGAWA T, KAMIYAMA T, KURAUCHI N, et al.Number of lymph node metastases is a signi■cant prognostic factor in intrahepatic cholangiocarcinoma[J].World J Surg, 2005, 29(6):728-733.

[14]DE JONG M C, NATHAN H, SOTIROPOULOS G C, et al.Intrahepatic cholangiocarcinoma:An international multi-institutional analysis of prognostic factors and lymph node assessment[J].J Clin Oncol, 2011, 29(23):3140-3145.

[15]NATHAN H, ALOIA T A, VAUTHEY J N, et al.A proposed staging system for intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Ann Surg Oncol, 2009, 16(1):14-22.

[16]SHIMADA K, SANO T, NARA S, et al.Therapeutic value of lymph node dissection during hepatectomy in patients with intrahepatic cholangiocellular carcinoma with negative lymph node involvement[J].Surgery, 2009, 145(4):411-416.

[17]RIBERO D, PINNA A D, GUGLIELMI A, et al.Surgical approach for long-term survival of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma:A multi-institutional analysis of 434 patients[J].Arch Surg, 2012, 147(12):1107-1113.

(本文编辑:张和，鲁翠涛)

·论著 临床研究·

[通讯作者简介]杨广顺，主任医师，博士，E-mail:gs_yangoo@yahoo,com。

作者简介][第一庞书杰(1989-)，男，河南南阳人，在读硕士。

[基金项目]十二五艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治专项(2012ZX10002-017)。

[收稿日期]2015-05-08

[中图分类号]R657.3

[文献标识码]A

DOI:10.11952/j.issn.1007-1954.2016.01.005