医院抗菌药物使用与铜绿假单胞菌耐药性变化的相关性研究

蔡惠惠，王 萍，赵水娣

（南京医科大学第二附属医院，江苏 南京 210011）

医院抗菌药物使用与铜绿假单胞菌耐药性变化的相关性研究

蔡惠惠，王 萍，赵水娣

（南京医科大学第二附属医院，江苏 南京 210011）

目的 了解医院铜绿假单胞菌耐药性与抗菌药物使用情况的相关性，为临床合理用药、控制感染提供依据。方法 计算医院2010年至2014年抗菌药物的用药频度(DDDs)及铜绿假单胞菌的耐药率，并进行相关性分析。结果 铜绿假单胞菌对头孢吡肟、哌拉西林、左氧氟沙星、氨曲南的耐药率与青霉素类及喹诺酮类药物 DDDs呈明显正相关，其中对左氧氟沙星及氨曲南的耐药率还与头孢菌素类DDDs呈明显正相关；对头孢他啶、庆大霉素的耐药率与青霉素类DDDs呈明显正相关；对环丙沙星、替卡西林钠克拉维酸钾的耐药率与喹诺酮类DDDs呈明显正相关；对复方新诺明的耐药率与大环内酯类DDDs呈明显正相关（P＜0．05）；碳青霉烯类DDDs与铜绿假单胞菌对头孢他啶、庆大霉素及哌拉西林他唑巴坦的耐药率呈明显负相关（P＜0．05）。结论 铜绿假单胞菌的耐药率与抗菌药物用量之间存在相关性，加强抗菌药物的合理使用对减少耐药菌的产生至关重要。

抗菌药物；耐药性；铜绿假单胞菌；相关性

[5]杨加兵，刘成龙，郑 杰．右美托咪定对妇科腹腔镜手术患者的麻醉深度及苏醒质量的影响[J]．实用临床医药杂志，2013，17（14）：65－67．

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铜绿假单胞菌（PA）为革兰阴性杆菌，也是临床常见的非发酵菌，是医院获得性感染重要的条件致病菌。由于各种侵入性治疗手段的使用及抗菌药物的不合理应用，其耐药性问题日趋严重，多药耐药菌株不断出现，分离率、耐药性、高病死率对临床感染控制构成严重威胁[1]。针对我院2010年至2014年铜绿假单胞菌的分离情况及耐药趋势的变化，分析铜绿假单胞菌耐药率与抗菌药物用量之间的相关性，以期为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1．1 菌株来源

菌株来源于2010年至2014年我院住院患者送检的血液、尿液、痰液、分泌物等标本中分离的铜绿假单胞菌，共分离出铜绿假单胞菌3 996株，排除同一患者相同部位的重复菌株。

1．2 细菌鉴定与药物敏感性试验

按《全国临床检验操作规程》常规方法进行。经细菌鉴定仪（ATB）进行鉴定，采用自动MIC法测定及纸片琼脂扩散法（Kirby－Bauer法）进行药物敏感性试验按美国临床实验室标准化研究所（CLSI）标准判断，用大肠埃希菌(ATTCC25892)、铜绿假单胞菌（ATTCC27853）标准质控菌株进行药敏质控。

1．3 限定日剂量及用药频度的确定

从医院信息系统（HIS）提取2010年至2014年住院药房抗菌药物销售数据，包括药品名称、剂型、规格等，利用Excel软件对统计数据进行汇总分析。采用世界卫生组织（WHO）推荐的限定日剂量（DDD）法，若药物未被收载，参照2010年版《中华人民共和国药典（二部）》、2010年版《临床用药须知》、第17版《新编药物学》确定。用药频度(DDDs)＝某药的年消耗量／该药的DDD值。同类药物或不同规格的同一药物的DDDs具有相加性。DDDs值越大，临床方面对该药品的选择倾向性越大。

1．4 统计学处理

采用SPSS 19．0软件对各类抗菌药物的DDDs分别与耐药率进行相关性分析，计算细菌耐药率与抗菌药物DDDs值之间的Pearson相关系数(r)，r＞0．3认为两者之间具有相关性，采用相关性 t检验。P＜0．05具有统计学意义。

2 结果与分析

2．1 临床标本来源及科室分布

结果见表1。3 996株铜绿假单胞菌主要分离自痰液，其次为分泌物、脓液、胸腔积液、腹腔积液等。医院感染铜绿假单胞菌主要分布于重症监护室（ICU），其次为呼吸科和脑外科。

2．2 各类抗菌药物销售情况

我院各类抗菌药物的销量见表2，其中头孢菌素类、青霉素类均含加酶抑制剂复合物。可见，2010年至2014年我院抗菌药物总DDDs值2012年最低，较前2年明显降低，2013年起逐年上升。其中头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、大环内酯类和硝咪唑类DDDs一直居于前 5。头孢菌素类 DDDs值均位居第 1，2012年至2014年均达到了50%以上。

2．3 铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药情况

由表3可知，铜绿假单胞菌对于多数常用药物的耐药率2010年最高，2011年至2014年有不同程度下降。2014年其对于左氧氟沙星、头孢他啶、庆大霉素、哌拉西林他唑巴坦较敏感，耐药率在20%左右。而对于米诺环素、氨苄西林、氨苄西林舒巴坦的耐药率达到了100%。

2．4 抗菌药物DDDs与细菌耐药率间的相关性

由表4可知，铜绿假单胞菌对头孢吡肟、哌拉西林、左氧氟沙星、氨曲南的耐药率与青霉素类及喹诺酮类药DDDs呈明显正相关，其中对左氧氟沙星及氨曲南的耐药率还与头孢菌素类DDDs呈明显正相关。对头孢他啶、庆大霉素的耐药率与青霉素类DDDs呈明显正相关，而与碳青霉烯类DDDs呈明显负相关；对环丙沙星、替卡西林钠克拉维酸钾的耐药率与喹诺酮类DDDs呈明显正相关；对复方新诺明的耐药率与大环内酯类药DDDs呈明显正相关。

3 讨论

铜绿假单胞菌在自然界广泛分布，可作为正常菌群在人体皮肤表面分离到，还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染，是医院获得性感染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点。由于细菌耐药性的不断增加，临床对其感染的治疗面临越来越多的困难。由本研究结果可见，铜绿假单胞菌主要分离自痰液，与文献[2]报道基本一致，提示铜绿假单胞菌主要引起呼吸系统的感染。从感染分布科室看，该菌主要分布于ICU，其次为呼吸科。其原因主要是ICU和呼吸科患者多病情严重，病程较长，免疫力低下，呼吸机使用频率高，常应用侵入性操作，加之这些病区大多长期使用广谱抗菌药物，这些因素均为铜绿假单胞菌产生耐药性的相关因素[3]。

表2 我院2010年至2014年各类抗菌药物的销售情况

表3 铜绿假单胞菌对常用药物的耐药率统计（%）

回顾性分析发现，我院5年来铜绿假单胞菌对于多数常用药物的耐药率2010年最高。其对头孢吡肟、亚胺培南、哌拉西林、替卡西林棒酸及环丙沙星等的耐药率2012年最低，2013年对阿米卡星、头孢他啶、妥布霉素及哌拉西林他唑巴坦耐药率水平达最低。这可能是由于2011年我院开始贯彻落实卫生部出台的《关于做好全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知》对临床抗菌药物使用进行干预，加强抗菌药物临床应用管理，抗菌药物总DDDs值2012年较前2年明显降低。表明通过医院加强抗生素应用的管理、强化消毒隔离、缩短住院时间等措施可有效降低细菌耐药的产生。

铜绿假单胞菌产生耐药性的机制较复杂[4]：形成生物被膜，外膜通透性降低，泵出机制的作用，外膜微孔蛋白缺乏或丧失以及产生染色体介导与质粒介导的内酰胺酶等因素的协同作用。抗菌药的用量与细菌耐药率之间亦存在着一种宏观的量化关系，并且关系相当复杂[5]。由表4可见，铜绿假单胞菌对多种不同抗菌药的耐药率与我院5年来（2011年稍有变动）使用量排前4位的药物包括青霉素类、喹诺酮类药、头孢菌素类及大环内酯类药物DDDs之间呈明显正相关，且具有统计学意义（P＜0．05），与耿嘉阳等[6]的报道结果部分吻合。2010年至2014年我院碳青霉烯类DDDs值逐年上升，构成比由第10位上升至第6位。本研究结果显示，碳青霉烯类DDDs与铜绿假单胞菌对头孢他啶、庆大霉素及哌拉西林他唑巴坦的耐药率呈明显负相关，且2014年其对头孢他啶、庆大霉素、哌拉西林他唑巴坦亦较敏感，耐药率在20%左右。同时，周晴等[7]的研究显示，亚胺培南的使用强度与多重耐药铜绿假单胞菌的发生率及泛耐药铜绿假单胞菌的发生率有显著相关性。本研究显示，铜绿假单胞菌对亚胺培南及美罗培南的耐药率2011年至2013年期间有一定程度的下降，但2014年又明显增高。因此，对我院碳青霉烯类抗菌药物的使用仍需进一步加强管理。与以往研究[8]一致，我院5年来抗生素后效应(PAE)对美罗培南的耐药率低于亚胺培南，因其对亚胺培南耐药机制之一是缺失绿脓杆菌外膜蛋白D2(OprD2)，而只有当OprD2蛋白缺失和外排泵同时存在才能导致PAE对美罗培南完全耐药[9]，所以当铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药时可以考虑选择美罗培南。另外还有研究表明，抗菌药物的间歇或轮换使用有助于减缓细菌耐药性产生[10]。

表4 各类抗菌药物DDDs与铜绿假单胞菌之间的相关系数（r）

综上所述，铜绿假单胞菌耐药率的改变与抗菌药物的使用量之间有明显相关性。对于其感染的患者，临床医师在选用抗生素时，应在细菌药物敏感性试验结果的基础上，结合本院和本地区细菌耐药性的特点，有规律地轮换、限制使用抗菌药物，避免单个抗生素长疗程治疗，同时密切关注此类耐药菌株的流行趋势及耐药监测，从而避免诱导产生耐药，提高治愈率。

[1]杨玉杰，于魁忠，张丽君，等．铜绿假单胞菌耐药性分析及医院感染控制对策[J]．中华医院感染学杂志，2013，23（15）: 3 755－3 756．

[2]李 娟，李智伟．2003－2007年我院1 073株铜绿假单胞菌的临床分布及耐药性检测[J]．中国感染与化疗杂志，2009，9（4）：286－288．

[3]马丽君，王会丽，张丽霞．铜绿假单胞菌产生耐药性的相关因素分析[J]．中国药业，2009，18（5）：9－12．

[4]廖 卫，韩玉芳，王 华，等．耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌的耐药性检测[J]．国际检验医学杂志，2013，34(20)：2 767－2 768．

[5]吉佩忠，穆殿平，徐彦贵，等．2006－2009年抗菌药物应用频数与细菌耐药相关性研究[J]．中华医院感染学杂志，2011，21（9）：1 865－1 867．

[6]耿嘉阳，段金菊．某院1998－2010年两种非发酵菌耐药率情况及与抗生素使用相关性分析[J]．中国药物与临床，2012，12(3):285－289．

[7]周 晴，钟 鸣，胡必杰，等．外科重症监护病房铜绿假单胞菌耐药率与抗菌药物使用强度相关性分析[J]．中国感染与化疗杂志，2012，12(5):352－354．

[8]孙鑫晔，王 栋，袁耀辉，等．435株铜绿假单胞菌的临床分布与耐药性分析[J]．中国药业，2012，21（21）：11－12．

[9]Torres JA，Villegas MV，Quinn JP．Current concepts in antibioticresistant Gram－negative bacteria[J]．Exper Rev Anti Infect，2007，5(5):833－843．

[10]赵宗珉，陈佰义．抗菌药物轮换和替换（干预）与控制细菌耐药[J]．中华内科杂志，2007，46（7）：596－599．

(收稿日期：2015－10－14；修回日期：2015－12－02)

Relationship between Utilization of Antibiotics and Antimicrobial Resistance in Pseudomonas Aeruginosa in the Hospital

Cai Huihui,Wang Ping,Zhao Shuidi
(The Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing,Jiangsu,China 210011)

Objective To investigate the relationship between antibiotic use and antimicrobial resistance in P．aeruginosa for rational use of antibiotics and infection control．M ethods The DDDs of antibiotics in the inpatients and the drug resistance rate of P．aeruginosa were calculated in the hospital from 2010 to 2014．Relationship between antibiotic use and antimicrobial resistance in P．aeruginosa was analyzed．Results There was a positive correlation between resistance rates of cefepime,piperacillin,levofloxacin,and aztreonam and DDDs of penicillins and quinolones,between resistance rates of levofloxacin,aztreonam and DDDs of cephalosporins,between resistance rates of ceftazidime,gentamycin and DDDs of penicillins,between resistance rates of ciprofloxacin,ticarcillin／clavulanate and DDDs of quinolones,as well as between resistance rates of SMZ－TMP and DDDs of macrolides(P＜0．05)．A negative correlation was found between DDDs of carbapenem and resistance rates of ceftazidime gentamycin and tazobactam／piperacillin(P＜0．05)．Conclusion Antibiotics consumption is related to drug resistance of P．aeruginosa．It′s important to strengthen management of clinical use of antibiotics to prevent the multidrug－resistant strains．

antibiotics;drug resistance;P．aeruginosa;correlation

R969．3；R978．1；R915

A

1006－4931(2016)09－0027－04

2015－12－02)

蔡惠惠（1982－），女，硕士研究生，主管药师，研究方向为临床药学，（电话）025－58509671（电子信箱）vivian_njmu＠sina．cn。

2013年度江苏省南京市科技发展指导性计划（南京药学会－常州四药医院药学科研基金)，项目编号：2013YX019。