西他沙星的合成及表征

杨桂玲，吴小明

（南京化工技师学院，江苏南京210048）

西他沙星的合成及表征

杨桂玲，吴小明

（南京化工技师学院，江苏南京210048）

以2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯为起始原料，合成了喹诺酮类药物西他沙星，且其结构经1H NMR、13C NMR、IR、MS及元素分析表征。

西他沙星；合成；表征

西他沙星（Sitafloxacin，Chart 1），化学名为7-[（7S）-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[（1R，2S）-cis-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，属于喹诺酮类药物，由日本第一制药公司于1992年开发，并于2008年在日本首次上市。西他沙星在N1-上有一个顺式氟代环丙烷取代基，与反式结构相比具有较强的抗菌活性，与不含氟的类似物相比亲油性降低[1]。西他沙星对革兰阴性菌、革兰阳性菌以及厌氧菌都有很高的抗菌活性，是一种广谱抗菌药物[2-3]。对一些已经产生耐药性的致病菌，西他沙星也有很好的疗效：如Masato Touyama等发现西他沙星对耐左氧氟沙星的肺炎链球菌有较好的抗菌活性[4]；Shetty等报道西他沙星对耐甲氧西林的黄色葡萄球菌以及耐万古霉素的肠球菌均有治疗作用[5]。西他沙星临床用其水合物，本课题组合成的西他沙星含1.5个水分子。

Chart 1

陈国彬等总结了西他沙星的两条合成路线[6]。本文就其中一条路线的具体合成方法进行了研究，即以2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯为起始原料，具体合成路线见Scheme 1，最终产物结构经1H NMR、13C NMR、IR、MS及元素分析表征。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Nicolet 170 SX型红外光谱仪（KBr压片）；BRUKER AV-500型核磁共振仪（DMSO-d6+TFA-d）；AGILENT 1200 LC-MSD质谱仪；Elementar Vario ELⅢ型元素分析仪。所用试剂均为国产分析纯。

1.2 实验步骤

1.2.1 化合物2的制备

15g化合物1与60mL原甲酸三乙酯、100mL无水醋酐混和搅拌，升温至110℃～120℃，反应1.5h，减压浓缩至干，浓缩产物加入50mL二氯甲烷溶解后备用。

将70mL三氟乙酸冷却至0℃～5℃，加入（1R，2S）-（-）-cis-1-氨基-2-氟环丙烷对甲苯磺酸盐搅拌溶解，升至室温反应20min。减压浓缩至干，加入100mL二氯甲烷，冰浴下加入30mL三乙胺，搅拌20min。滴加上述二氯甲烷溶液，室温反应1h，反应物用适量的水、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得油状物，用异丙醚纯化得6.4g化合物2。

1.2.2 化合物3的制备

将6.2g化合物2溶解于70mL无水1，4-二氧六环中，加入0.8g 60%NaH，室温搅拌1h。加入100mL乙酸乙酯，用10%稀盐酸、水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，加入正己烷搅拌，有大量固体析出，过滤，干燥得5.5g无色化合物3。

1.2.3 化合物4的制备

将5.4g化合物3、50mL浓盐酸、50mL醋酸加入反应瓶中，搅拌升温到120℃～130℃，反应2h。加入500mL水搅拌，过滤，水、乙醚洗涤，减压干燥后得无色4.2g化合物4。

1.2.4 化合物5的制备

将3.2g化合物4溶解在6mL乙腈中，加入3.0g（s）-（-）-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷，回流反应5h，冷却过滤，用乙腈-乙醇纯化得5.1g化合物5。

1.2.5 化合物6的制备

将2.5g化合物5加入到15mL苯甲醚中，溶解后加入100mL三氟乙酸，冰浴搅拌20min。缓慢升至室温搅拌30min。减压浓缩，加入适量的水搅拌，用1mol/L NaOH水溶液调pH=11～12，用氯仿洗涤，水层用浓盐酸调pH=7，氯仿萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物。该油状物用乙醇浓氨水纯化得1.4g化合物6。1H NMR δ：0.84（m，2H，CH2），0.95（m，1H，CH2），1.20（m，1H，CH2），1.40（m，H，CH），1.66（m，H，CH），3.23（d，J=10Hz，1H，CH2），3.54（m，H，CH），3.72（d， J=11.6Hz，1H，CH2），4.33（m，H，CH），4.38（m，H，CH2），4.47（m，H，CH2），5.13（d，J=63.9Hz，1H，CH），7.90（d，J= 13.4Hz，1H，ArH），8.24（m，2H，NH2），8.81（d，J=3.3Hz，1H，CH）；13C NMR δ：5.96，14.81，16.51，16.59，25.16，25.20，42.14，42.21，56.69，56.74，56.80，56.88，57.19，57.25，73.06，73.85，108.52，110.99，111.18，114.91，122.0，122.06，139.37，142.15，142.25，154.51；IRυ:821，1039，1345，1184，1452，1576，1530，1609，1384，2991，2890，3068，3046，3440cm-1；MSm/z：436.84，408.1（M-1.5H2O-1）-，410.0（M-1.5H2O+1）+，432.0（M-1.5H2O+Na）+；Anal.Calcd for C19H18ClF2N3O3·1. 5H2O：C 52.19，H 4.81，N 9.61；Found C 52.08，H 4.90，N 9.68.

1.3 西他沙星合成的关键工艺步骤

本文以2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯为起始原料和原甲酸三乙酯缩合，再和（1R，2S）-（-）-cis-1-氨基-2-氟环丙烷对甲苯磺酸盐缩合后，在钠氢存在下环合，再在盐酸条件下水解脱酯基，与（s）-（-）-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷缩合，最后在三氟乙酸存在下脱保护基得到西他沙星。

2 结果与讨论

该方法与传统的以2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯为起始原料和原甲酸三乙酯缩合，再和（1R，2S）-（-）-cis-1-氨基-2-氟环丙烷对甲苯磺酸盐缩合后，在钠氢存在下环合，再在盐酸条件下水解脱酯基，与（s）-（-）-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷缩合，再与磺酰氯反应，最后在三氟乙酸存在下脱保护基得到西他沙星的方法相比，减少在与（s）-（-）-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷缩合时与5位上的氟缩合产生的难除杂质。从成本上考虑，由于该工艺的主要成本在(1R，2S）-（-）-cis-1-氨基-2-氟环丙烷对甲苯磺酸盐和（s）-（-）-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷。该方法用先氯代好的产品作为中间体，和先与(1R，2S）-（-）-cis-1-氨基-2-氟环丙烷对甲苯磺酸盐和（s）-（-）-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷缩合再用磺酰氯氯代相比较，在得到相同数量的产品上可以减少这两个中间体的用量，节约成本，且得到的粗品易于提纯，可制得高纯度的西他沙星成品。

[1]Atarashi S，Imamura M，Kimura Y，et al.Fluorocyclopropyl quinolones.1.Synthesis and structure-activity relationships of 1-（2-fluorocyclopropyl）-3-pyridonecarboxylic acid antibacterial agents[J].JournalofMedicinalChemistry，1993，36（22）：3444-3448.

[2]Sato K，Hoshino K，Tanaka M，et al.Antimicrobial activity ofDU-6859，a new potent fluoroquinolone，against clinical isolates[J]. Antimicrob Agents Chemother，1992，36（7）：1491—1498.

[3]Nakajima R，Kitamura A，Someya K，et al.In vitro and in vivo antifungal activities of DU-6859a，a fluoroquinolone，in combination with amphotericin Band fluconazole against pathogenic fungi[J].Antimicrob Agents Chemother，1995，39（7）：1517—1521.

[4]Touyama M，Higa F，Nakasone C，et al.In vitro activity of sitafloxacin against clinical strains ofstreptococcus pneumoniae with defined amino acid substitutions in QRDRs of gyrase A and topoisomeraseⅣ[J].Journal of Antimicrobial Chemotherapy，2006，58（6）：1279-1282.

[5]Shetty N，Wilson A P R.Sitafloxacin in the treatment ofpatients with infections caused by vancomycin-resistant enterococci and methicillin-resistant staphylococcus aureus[J].Journal of Antimicrobial Chemotherapy，2000，46（4）：633-638.

[6]陈国彬，岳利剑.合成西他沙星的研究进展[J].合成化学，2012，20（1）：7-12.

[7]US 5587386，US 5767127.□

Synthesis and Characterization of Sitafloxacin

YANG Gui-ling，WU Xiao-ming
（Nanjing Chemical Technician Institute，Nanjing 210048，China）

Sitafloxacin was synthesized from ethyl 3-（3-chloro-2，4，5-trifluorophenyl）-3-oxopropanoate.The structure was characterized by1H NMR，13C NMR，IR，MS and elemental analysis.

Sitafloxacin；synthesis；characterization

10.3969/j.issn.1008-553X.2016.01.014

TQ463+.25

A

1008-553X（2016）01-0054-03

2015-10-30

杨桂玲（1965-），女，江苏徐州人，高级讲师，主要从事材料研究和工业分析及教学工作，18012906118，770669382@qq.com。