3-芳酰吲哚化合物合成的最新进展

朱慧芝，钱元元，吴松松，董安周，段艳文，王安顺，黄珍丽

（安徽理工大学化学工程学院，安徽淮南232001）

3-芳酰吲哚化合物合成的最新进展

朱慧芝，钱元元，吴松松，董安周，段艳文，王安顺，黄珍丽

（安徽理工大学化学工程学院，安徽淮南232001）

3-芳酰吲哚衍生物是吲哚衍生物的一种，具有抗癌、治疗糖尿病、HIV-1聚合酶抑制剂、抗菌及镇痛等重要功能，在医药及生物化学领域具有重要作用。介绍了近年来3-芳酰吲哚衍生物合成的最新研究进展。

3-芳酰吲哚；衍生物；抗癌；抗菌；合成

在医药及材料化学领域，吲哚环系统作为一类核心组分已是不争的事实。吲哚类化合物具有重要作用，广泛用于抗炎、止痛、抗抑郁、止吐、降压、抗肿瘤药物等领域[1]，如3-巯基吲哚某些衍生物具有抗伤寒杀菌活性、抗辐射活性、抗核分裂性；吲哚心安，是一种β受体阻断剂，适合于窦性心律过速、阵发性室上性心动过速和早搏等，对手术麻醉及甲状腺功能亢进引起的心率失调有效，也适用于高血压和心绞痛；吲哚布芬是抗凝血药，可中度延长出血时间，停药后可迅速恢复，能选择性地循环作用于血小板，阻断血栓形成，适用于动脉粥样硬化引起的缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变和周围动脉病变，也用于体外循环手术时预防血栓形成。

吲哚衍生物的合成和转换已经且继续会是有机合成的研究重点，其中3-甲酰和3-芳酰吲哚是合成吲哚众多衍生物优良的初始原料，且其本身也具有重要用途。3-芳酰吲哚衍生物具有抗癌活性、抗炎作用及作为细胞溶质磷脂酶的抑制剂[2]。近年还发现某些3-芳酰吲哚类似物能够抵抗植物致病菌，为开发新型抗菌剂提供了方向。本文重点综述了3-芳酰吲哚衍生物的合成方法。

1 铝催化合成3-芳酰吲哚衍生物

2000年日本九州理工学院Okauchi小组在不需NH保护下找到了一种酰化吲哚C-3位的方法[3]。酰化吲哚一般用酰氯做酰化剂，因吲哚对酸比较敏感，为了避免酰化反应完成后生成的氯化氢破坏吲哚结构，该课题组在反应体系中引入氯化二甲基铝或氯化二乙基铝，在相对中性的条件下，获得较高收率的3-芳酰吲哚化合物。合成路线如下：

2 锆催化合成3-芳酰吲哚衍生物

2011年印度国家药物教育研究所Guchhait课题组使用四氯化锆催化吲哚和酰氯发生Friedel-Crafts酰化反应[4]，使吲哚3位酰化。该反应具有特定选择性，能够消除由于吲哚的多元亲核反应引起的竞争性反应。反应可使芳酰基、异烯酰、烯酰氯化物等类与不同的吲哚取代物在没有NH保护下获得较高收率的3-芳酰吲哚衍生物。

3 铜催化合成3-芳酰吲哚衍生物

2011年温州大学化学与材料学院Wu课题组研究了一种温和方法合成2-（1H-吲哚-3-基）-2-亚氨基-羰基化合物（a）和2-（1H-吲哚-3-基）-2-氧代羰基化合物（b）[5]。反应催化剂是金属铜类催化剂，在叔丁基氢过氧化氢存在下,铜催化a-氨基羰基化合物C-H键氧化/交叉耦合反应，但该反应选择性差，且不能用于叔胺。

4 钯催化合成3-芳酰吲哚衍生物

N-H键未经取代的吲哚比N-取代吲哚活泼得多，要酰化N-H键未经取代的吲哚需要克服的困难更多。2012年中国科技大学软物质研究重点实验室Jiang和 Wang经过各种探索，后用腈类做酰化剂在D-（p）-樟脑磺酸和2，2-二吡啶存在下，使N-H未取代吲哚发生钯催化加成反应，在未破坏N-H时成功获得3-酰化吲哚，收率高达95%[6]。

Zhao等用一氧化碳和芳香硼酸在钯催化下使吲哚羰基化得到3-芳酰基吲哚化合物[7]。

2013年Li等用钯催化氮取代吲哚和富电子烯烃发生反应合成3-芳酰吲哚化合物[2]。该反应是对N-取代吲哚和富负电子的烯烃在钯催化下直接进行的Heck氧化反应。在该反应中，水对提高反应收率和化学选择性起着关键作用。反应方程式如下：

5 钯、铜联合催化合成3-芳酰吲哚衍生物

2012年Xiao-Feng Xia等用钯和铜联合催化剂，把通常作为氧化剂的叔丁基过氧化氢（TBHP）用作反应试剂，和氨基炔烃发生分子内氧化成环脱氢耦合反应，生成3-芳酰吲哚化合物[8]。其特点是使用的叔丁基过氧化氢（TBHP）既作为氧化剂又作为反应底物，反应机理见图1。

2013年Tang等发展了Pd（OAc）2、Cu（OAc）2和空气体系使吲哚和叔胺反应生成3-芳酰吲哚化合物[9]。以钯/铜催化氧化α-酰胺化合物和吲哚或用2-乙炔苯胺和α-酰胺化合物反应一锅法获得3-芳酰吲哚衍生物，合成路线见图2。

6 铁/铑催化合成3-芳酰吲哚衍生物

2011年，福州物质研究所吴伟良和苏韦平报道了氯化亚铁或氯化铑催化的吲哚与苯胺衍生物的酰基化反应合成3-酰基吲哚衍生物[10]。羰基碳来源于甲基苯胺中的甲基。虽反应过程及操作简单，但反应仍需在无氧、无水条件下进行，合成路线见图3。

7 合成3-芳酰吲哚化合物的其它方法

2014年Xing小组用1，3-二酮和吲哚在酸催化下C-C键断裂生成3-芳酰吲哚[11]。反应条件温和，取代基容忍度高且具有较好的选择性。β-吲哚基-α，β-不饱和酮和β，β-双吲哚基酮是重要的媒介物，C-C键断裂步骤是限速步骤。反应式见图4。

8 结束语

3-芳酰吲哚衍生物具有抗癌、治疗糖尿病、HIV-1聚合酶抑制剂及镇痛重要功能，在医药及合成领域中举足轻重。近年公布的专利、期刊文献等表明，对其的研究依旧十分关注，合成的衍生物品种越来越多，同时研究发现它们的生物活性及应用范围越来越广。

图1

图2

图3

图4

[1]徐兆瑜.医药化工中的一些重要吲哚化合物[J].精细化工原料及中间体，2009（1）：27-30.

[2]Li，Y.，Xue，D.，Lu，et al.3-Acylindoles via palladium-catalyzed regioselective arylation of electron-rich olefins with indoles[J].RSC Advances，2013，3（29）：11463.

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[4]Guchhait，S.K.，Kashyap，M.，Kamble，H.ZrCl4-mediated regioand chemoselective Friedel-Crafts acylation of indole[J].The Journal of Organic Chemistry，2011，76（11）：4753-4758.

[5]Wu，J.C.，Song，R.J.，Wang，Z.Q.，et al.Copper-catalyzed C-H oxidation/cross-coupling of alpha-amino carbonyl compounds[J]. Angewandte Chemie，2012，51（14）：3453-3457.

[6]Tao-Shan Jiang and Guan-Wu Wang.Synthesis of 3-Acylindoles by Palladium-Catalyzed Acylation of Free（N-H）Indoles with Nitriles[J].ORGANIC LETTERS，2013（15）：4788-4791.

[7]Zhao，M.-N.，Ran，L.，Chen，et al.Palladium-Catalyzed Carbonylationof Indoles for Synthesis of Indol-3-yl Aryl Ketones[J].ACS Catalysis，2015，5（2）：1210-1213.

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[10]Wu，W.，Su，W.Mild and selective Ru-catalyzed formylation and Fe-catalyzed acylation of free（N-H）indoles using anilines as the carbonyl source[J].Journal of the American Chemical Society，2011，133（31）：11924-11927.

[11]Xing，Q.，Li，P.，Lv，et al.Acid-catalyzed acylation reaction via C-C bond cleavage：a facile and mechanistically defined approach to synthesize 3-acylindoles[J].Chemical Communications，2014，50（81）：12181-12184.□

Newest Progress in Synthesis of 3-Aromaticacyl Indole

ZHU Hui-zhi，QINA Yuan-yuan，WU Song-song，DONG An-zhou，DUAN Yan-wen，WANG An-shun，HUANG Zhen-li
（School of Chemical Engineering，Anhui University ofScience and Technology，Huainan 232001，China）

3-Acylindoles derivatives is a kind of indole derivatives.3-Acylindoles has anticancer，antidiabetic，HIV-1 integrase inhibiting，antibiosis，antinociceptive and other abilities.It plays an important role in the field ofpharmaceutical and biological chemistry.In this paper we introduced the progress in synthesis of3-aromaticacyl indole derivatives in recentyears.

3-acylindoles；derivatives；anticance；antibacterial；synthesis

10.3969/j.issn.1008-553X.2016.01.003

TQ246

A

1008-553X（2016）01-0018-04

2015-10-15

朱慧芝（1991-），女，研究生，研究方向：药物合成，13955411451，13955411451@163.com。