利奈唑胺的合成方法新进展

2016-03-24杨晓婧

承德医学院学报 2016年5期

关键词：环氧氯丙烷吗啉酰亚胺

寇　　成，杨晓婧，张　　森

（河北民族师范学院，河北承德　067000；2.承德医学院；3.河北威远动物药业有限公司）

利奈唑胺的合成方法新进展

寇成1，杨晓婧2，张森3

（河北民族师范学院，河北承德067000；2.承德医学院；3.河北威远动物药业有限公司）

利奈唑胺；抗菌；合成方法

全合成抗菌新药利奈唑胺-斯沃于2000年在美国FDA批准上市， 2009年在我国上市，其作用于细菌50S亚基的23S核糖体RNA上的位点，从而影响细菌转录过程，即阻断细菌蛋白的合成，从而发挥抗菌作用。由于早期的抗菌药没有在此阶段抑制细菌，因而体现出利奈唑胺结构新颖、作用机制独特、低交叉耐药性等特点［1-3］。该药物主要用于治疗VRE引起的菌血症、MR2SA引起的院内肺炎和综合性皮肤感染，以及PRS引起的菌血症。利奈唑胺对耐万古霉素肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及多重耐药肺炎链球菌等具有较强的抗菌活性［4-7］。

利奈唑胺是单一对映体化合物，主要是对唑烷酮母环的5位侧链氨基酰化反应及噁唑烷酮母环引入手性中心这两部分的合成方法进行改进。噁唑烷酮母环手性中心大多数是采用直接引入手性原料进行合成，由于采用的手性原料不同，大体分为三种方法构建手性中心：一是通过取代的S-甘油醛引入手性中心，二是通过取代的环氧丙烷引入手性中心，三是通过1-氯-2-丙醇或3-氯-2-羟基丙胺引入手性中心。噁唑烷酮母环5位上的修饰大体也分为三种方法：一是使用叠氮化试剂，二是使用邻苯二甲酰亚胺，三是直接引入酰胺［8］。本文主要针对近5年国内噁唑烷酮母环的合成及母环5位上氨基结构引入的方法进行介绍，并对每一种方法逐一比较，以便找一条更适合工业化生产的合成路线。

1　利奈唑胺合成路线一

张慧等［9］以（S）-环氧氯丙烷和二苄胺经N-烃化所得（S）-N，N-二苄基-3-氯-2-羟基丙胺（4），与N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺在碱性条件下缩合，得（S）-3-（3-氟-4-吗啉基）-5-［（N，N-二苄基）氨甲基］-1， 3-噁唑烷-2 -酮（6），再经催化氢解脱苄和乙酰化反应制得抗菌药利奈唑胺，总收率约57%（以二苄胺计）。此方法原料易得，反应条件温和，采用碳酸钾进行催化合环，替代较早的正丁基锂、-78℃的苛刻条件，后处理简单，收率较高，更利于工业化生产。

张益坤等［10］对此方法进行改进，采用叠氮钠将（S）-环氧氯丙烷开环得到（S）-1-叠氮基-3-氯-2-丙醇（中间体Ⅰ），再将3，4-二氟硝基苯与吗啉反应后以铁粉还原硝基，再与氯甲酸乙酯反应，得到［3-氟-4-（4-吗啉基）苯基］氨基甲酸乙酯（中间体Ⅱ）。将中间体Ⅰ和中间体Ⅱ经过合环、还原、氨基乙酰化等得到利奈唑胺。此法提高了噁唑烷酮母环合成的收率，降低了工业成本。部分文献中出现过CDI催化下合成噁唑烷酮母环，并将其法应用到依哌唑胺抗菌药物的合成上，优化了母环合成。

2　利奈唑胺合成路线二

赵宇欣等［11］以3，4-二氟硝基苯为原料，经与吗啉亲核取代反应制得3-氟-4-吗啉基硝基苯，硝基经氢化后与氯甲酸苄酯反应，得N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺，用（S）-1-氨基3-氯-2-丙醇盐酸盐经氨基Boc保护，得（S）-N-叔丁氧羰基-2-羟基-3-氯丙胺，再将两种中间体经环合反应制得（S）-3-（3-氟-4-吗啉基苯基）-5-（ N-叔丁氧羰基氨甲基）-1，3-噁唑烷-2-酮，用盐酸脱Boc得（S）-3-（3-氟-4-吗啉基苯基）-5-氨甲基-1，3-噁唑烷-2-酮盐酸盐，最后经乙酰化反应得到利奈唑胺，总收率达到62%。此法避免了叠氮化钠的隐患，在叔丁醇锂催化下合环，采用重结晶方式替代柱色谱分离，实现工艺的改进，早期利奈唑胺的合成方法大部分依照此方法进行改进。

刘丹等［12］直接对R-［3-［3-氟-4-（4-吗啉基）苯基］-2-氧代-5-噁唑烷基］甲醇经甲磺酰化、取代、氨解和乙酰化得到利奈唑胺。对合成噁唑烷酮母环化合物进行合成优化，此法工艺比较稳定，但方法中采用了甲磺酰氯进行磺酰化，由于产生酸性气体而对工业生产存在一定的污染。

孙艳丽等［13］同样采用早期的合成方法，从3，4-二氟硝基苯和环氧氯丙烷出发，通过取代、还原、保护等步骤合成出两个中间体，再合成出利奈唑酮。其只是对工艺条件进行优化改进，降低了生产成本，有一定的工业价值。

3　利奈唑胺合成路线三

傅晓东等［14］以吗啡啉和3，4-二氟硝基苯为原料，经过取代、硝基还原、重氮化、水合肼还原、卤代等合成3-4-吗啉基溴苯（中间体）；以环氧氯丙烷为原料，与氰酸钾开环后得到（R）-5-氯甲基-2-噁唑烷酮，再与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，合成出R-5-邻苯二甲酰亚胺甲基-2-噁唑烷酮（中间体）；将两种中间体通过脱保护、乙酰化等得到利奈唑胺。此法克服了操作条件苛刻、高危药品、操作步骤繁琐等问题，提高了收率，适合工业化生产。

徐辉等［15］从（S）-环氧氯丙烷和3，4-二氟硝基苯出发，经过开环、酰化、取代、还原等过程合成出两种中间体，再将两种中间体合环制备出利奈唑胺。此法与早期报道合成利奈唑胺的方法相同，只是对部分反应条件进行了优化，最终总收率为61.8%。

4　利奈唑胺合成路线四

潘成迟等［16］分别采用3，4-二氟硝基苯和S-环氧氯丙烷为原料，经过取代、还原、开环制备出3-氟-4-吗啉基苯胺和（R）-［N-3-（3-氟-4-吗啉基）苯基-2-氧代-5-噁唑烷基）氯甲烷两种中间体，再经过环化、盖布瑞尔反应等合成出利奈唑胺。此法同样从手性原料出发引入手性中心，在工艺上采用了Fe/HAc还原体系，避免了使用氢气所带来的安全隐患。Grabriel反应中使用DMF作为溶剂，选用羰基二咪唑进行合环，使反应时间大为缩短，后处理也较简便，提高了收率，原料易得，合成条件温和，适合工业化生产。

李桂杰等［17］以S-环氧氯丙烷为原料，通过开环、酰胺化、再合环制备出中间体（R）-N（2，3-环氧丙基）乙酰胺，通过对中间体的改进，使总收率提高到29%。汇聚式合成利奈唑胺，采用了叔丁醇锂、-40℃的反应条件，这与早期的合成方法相类似，不适合工业化生产，但可以为中间体合成优化过程提供参考。

潘灵灵等［18］在以上路线的基础上改进了环合试剂，采用碳酸二甲酯和碳酸二乙酯作为合环试剂，替代了早期工艺中的N，N-羰基二咪唑（CDI），降低了合成成本，仅噁唑烷酮母环合成一步收率就达到90%，适用于工业化生产。

5　利奈唑胺合成路线五

白平等［19］以3-氟-4-吗啉基苯胺在三氟甲磺酸锂催化下与R-环氧氯丙烷直接缩合，制备出（R）-N-（3-氯-2-羟基丙基）-3-氟-4-吗啉基苯胺，经氯甲酸甲酯酰化后制出（R）-N-甲氧羰基-N-（3-氯-2-羟基丙基）- 3-氟-4-吗啉基苯胺，再经过盖布瑞尔反应及酰化，最终合成出利奈唑胺。此法合成步骤仅四步，采用三氟甲磺酸锂替代了叔丁醇锂和正丁基锂，原料易得，且整个反应过程不需要在低温条件下进行，合成条件温和，操作简单，四步总收率为63%，经过优化后将是一条更符合工业化生产的合成路线。

6　利奈唑胺合成路线六

王少逸等［20］以3，4-二氟硝基苯、吗啉为起始原料，经过取代、还原得到中间体3-氟-4-吗啉基苯胺，R-环氧氯丙烷与邻苯二甲酰亚胺钾合成出中间体S-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，将两种中间体经过取代开环，得到N-（3-邻苯二甲酰亚胺基-2-（R）-羟丙基）-3-氟-4-（吗啉基）苯胺，再通过CDI催化，得到（R）-［N-3-（3-氟-4-吗啉基）苯基-2-氧代-5-噁唑烷基］甲基邻苯二甲酰亚胺重要中间体，最终酰化后得到利奈唑胺。该方法同样采用两种中间体进行反应，其中在引入环氧氯丙烷时并未开环，而是直接在环氧氯丙烷的氯原子处取代邻苯二甲酰亚胺，得到重要中间体S-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺和N-（3-邻苯二甲酰亚胺基-2-（R）-羟丙基）-3-氟-4-（吗啉基）苯胺，以新的中间体再进行噁唑烷酮母环的合成。该法从中间体的引入上比较新颖，总收率在36.5%（以3，4-二氟硝基苯计算），适合工业化生产。

7　小结

通过对近几年出现的合成方法的比较，大部分从R-环氧氯丙烷出发合成出不同的中间体，再与苯胺化合物进行合环；也有一些直接和环氧氯丙烷反应后开环再合环，改进的方法主要集中在噁唑烷酮母环的合成一步；还有部分方法基本按照早期文献进行，只是在个别中间体合成中进行工艺优化，而在噁唑烷酮母环5位上酰胺结构的引入的方法大同小异。将以上的合成路线综合考虑可以看出，合成路线五和合成路线六两种合成方法比较合理。其中合成路线五以3，4-二氟硝基苯为原料，与吗啉经过取代、硝基还原制备出3-氟-4-吗啉基苯胺，并直接与手性的环氧氯丙烷在三氟甲磺酸锂催化下制备出（R）-N-（3-氯-2-羟基丙基）-3-氟-4-吗啉基苯胺，再经氯甲酸甲酯取代、盖布瑞尔反应及酰化，最终合成出利奈唑胺。该路线在解决噁唑烷酮母环合成的同时，也解决了5位上酰胺的引入问题，替代了早期文献中出现的叠氮化试剂，如果可以将氯甲酸甲酯催化剂再进一步优化，则该路线是一条理想的工业化路线。合成路线六采用了比较新颖的两种中间体，再经过CDI催化合成出噁唑烷酮母环，合成总收率以3，4-二氟硝基苯计算达到36.5%，如果可以将CDI催化剂再进一步优化，该路线也是一条比较理想的工业化路线。

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