贝尼地平对心肾保护作用的相关研究进展

张皓然，崔　　圆，王志军

（1.承德医学院附属医院心内科，河北承德　067000；2.华北理工大学附属医院）

综述讲座

贝尼地平对心肾保护作用的相关研究进展

张皓然1，崔圆1，王志军2△

（1.承德医学院附属医院心内科，河北承德067000；2.华北理工大学附属医院）

贝尼地平；高血压；心脏；肾脏；保护作用

高血压是临床常见病、多发病，已成为多种心血管疾病发生发展的主要危险因素之一。高血压病以血压升高为特点，动脉压持续性升高，会引发全身小动脉硬化，影响心、肾、脑等组织器官的血液供应，造成器官损害。因此，选择一种有效降压、同时对靶器官有保护作用的药物至关重要［1］。盐酸贝尼地平是一种新型长效二氢吡啶类钙拮抗剂，具有独特的药理作用，本文对贝尼地平的药效学特点和对心脏和肾脏的保护作用进行综述。

1　贝尼地平的药效学特点

贝尼地平是第二代二氢吡啶类钙拮抗剂，能够阻滞细胞膜钙离子通道，松弛周围动脉血管的平滑肌，使外周血管阻力下降，从而达到降压目的。与其它钙离子拮抗剂相比，优势在于具有三大特点：“三通道”阻断作用、“膜渗透”机制、高亲脂性。

贝尼地平同时具有L型、N型和T型三亚型通道阻滞作用。贝尼地平竞争性的与细胞膜L型通道的DHP结合部位相结合，抑制钙内流，达到扩张外周血管、降低血压的作用；通过阻断T型通道而保护心肾功能，并阻滞N型通道降低反射性交感神经兴奋［2-3］。“膜渗透”机制是指贝尼地平可以“膜途径”方式工作，显示其起效平缓且作用持续的降血压特性。贝尼地平具有高亲脂性、高亲和性，能通过阻断细胞膜电位依赖型钙离子通道受体结合部位，抑制钙离子流入细胞而使血管扩张。由于与结合部位亲和性高，且解离速度非常缓慢，贝尼地平可不依赖血药浓度的持久而达到平稳降压的目的，也因此能发挥长期而缓慢的抗心绞痛作用。

2　贝尼地平的心脏保护作用

长期高血压状态下，左心室心肌代偿性肥厚，心肌细胞纤维化，易发生缺血缺氧，进而引发心绞痛和心力衰竭［4］。此外，长期高血压作用下，血管所受机械压力增加，血管内皮功能受损，动脉粥样硬化的始动因素形成，在血管紧张素Ⅱ、儿茶酚胺等血管活性物质及炎症因子等多重因素共同作用下，血管壁增生硬化、脂质沉积、粥样硬化斑块形成加速，从而促进冠状动脉粥样硬化的发生发展。贝尼地平有一定抗动脉粥样硬化作用，研究认为其可诱导细胞分化，有效清除氧自由基，减少氧化应激和炎症反应，抑制血管平滑肌细胞的增生，起到血管内皮细胞保护作用［5］。最近有动物实验研究发现，钙离子拮抗剂具有抗氧化活性和抗凋亡性质，可有效预防心脏重构和功能障碍，发挥对心脏的保护作用［6-7］。

Nishizawa等［8］的研究表明，贝尼地平有改善左心室舒张功能和促进冠状动脉新生血管形成的作用，并发现，血管内皮生长因子、缺氧诱导因子1α（HIF-1α）和内皮型一氧化氮（NO）合酶可影响贝尼地平发挥作用。由于贝尼地平可促进冠状动脉血管生成和改善左心室舒张功能，因此认为，贝尼地平在基因水平和/或以非基因方式增加心肌血流量和心肌功能是可能的。贝尼地平保护心脏作用，可能与保护内皮功能有关。Takayama等［9］研究发现，贝尼地平通过保持增加的Ca2+内流，抑制溶血磷脂酰胆碱（LPC）诱导的内皮功能障碍，保持受损内皮细胞膜的稳定性，推测贝尼地平作用的膜流动性在钙动员保持中发挥着重要作用。Tsuda等［10］的研究表明，贝尼地平可能在一定程度上通过NO依赖机制，增加细胞膜的流动性和提高体内外红细胞的微黏度，改善高血压患者红细胞的流变性和微循环。在多项冠心病模型的体内外研究中，贝尼地平的内皮保护用机制多认为与NO有关，贝尼地平可通过激活内皮NO合成酶来增强其基因表达，增加NO的合成，并通过抗氧化作用抑制NO灭活，最终增强NO的生物活性，达到抑制血管重塑的目的［11］。还有研究发现，贝尼地平能升高冠心病患者血液中NO浓度，降低血管收缩因子-1的水平，从而减少对冠状动脉的刺激，降低冠状动脉痉挛的几率［12］。在日本进行的一项研究发现，应用盐酸贝尼地平可以减少心绞痛患者的心血管事件［13］。亦有临床试验发现，该药对老年心绞痛受试者有效，安全性好；对安静状态及运动后的受试者可增加血液中NO浓度；对有高血压的心绞痛受试者，在抑制心绞痛症状的同时，不会在夜间发生血压过度下降，从而保证平稳降低血压的效果。此外，在冠状动脉无显著狭窄，但冠状动脉有痉挛收缩的心绞痛受试者中，盐酸贝尼地平比盐酸地尔硫卓更能明显抑制心脏事件的发生。Arioka等［14］的研究也显示了类似的结果。

3　贝尼地平的肾脏保护作用

肾脏与高血压密切相关，肾脏可通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节机体血压，同时，肾脏也是高血压损害的重要靶器官。持续的高血压可使肾脏微小动脉内膜受损，持续痉挛，导致硬化、狭窄，继而发生肾脏缺血、萎缩，造成进行性肾功能不全，而肾功能不全会进一步加重高血压，形成恶性循环［15］。肾小球内压升高和高滤过是加速肾单位损害和产生临床蛋白尿的重要因素。

贝尼地平是一种长效的新型钙拮抗剂，与T型、L型和N型钙通道具有良好的结合效率，尤其对T型通道的阻滞作用最为显著［2］。越来越多的证据表明，对慢性肾脏病患者来说，T型钙通道阻滞剂比L型钙通道阻滞剂在减少蛋白尿和提高肾存活率方面更有利［16］。贝尼地平通过阻断T型钙通道，扩张肾小球入球小动脉与出球小动脉，在改善肾血流量时不升高肾小球滤过率；贝尼地平还可通过抑制炎症反应、Rho激酶和醛固酮分泌介导的非血液动力学机制，起到保护肾脏和抑制高血压患者慢性肾脏病进展的作用。另外，Wu等［17］研究发现，贝尼地平通过抑制ROCK1活性和降低1型糖尿病大鼠上皮-间质转分化，抑制糖尿病肾病肾间质纤维化，起到保护肾脏作用。延迟整流钾通道（Kv1.3）主要表现在T淋巴细胞，在肾脏疾病中，“慢性炎症”或“细胞免疫的过度刺激”是主要发病机制，Kv1.3通道的淋巴细胞过表达促进了细胞增殖，进而导致肾小管间质纤维化。在Kazama［18］使用小鼠胸腺细胞的膜片钳研究中，贝尼地平几乎完全不可逆地抑制Kv1.3通道的电流，抑制肾淋巴细胞的增殖，因此，改善了肾纤维化的进展［19］。

有研究指出，高血压患者伴有慢性肾脏病出现蛋白尿时，肾素-血管紧张素系统抑制剂被用作第一线药物，而无蛋白尿时，贝尼地平应被视为一线降压药。但与氨氯地平比较，贝尼地平仍是减少蛋白尿、保护慢性肾脏损伤的有效药物。Abe等［20］在随机双盲实验研究中发现，与氨氯地平相比，贝尼地平能更大程度地降低尿白蛋白、增强肌酐清除率，血压水平、蛋白尿和醛固酮浓度在高血压伴轻中度慢性肾脏疾病阶段得到改善。Nakamura等［21］研究比较了贝尼地平和氨氯地平在高血压伴轻度慢性肾脏病患者中对肾脏炎症、动脉粥样硬化等的影响，40例高血压慢性肾脏疾病患者随机分配到贝尼地平组和氨氯地平组治疗，贝尼地平8mg日一次，氨氯地平5mg日一次，持续治疗12个月。结果显示：两组患者血压同样降低，血清肌酐和肾小球滤过率在实验期间各组变化不大；但尿蛋白排泄、尿肝型脂肪酸结合蛋白、尿8-羟基-2'-脱氧鸟苷、血白细胞介素-6、人高迁移率族蛋白B1和脉搏波速，两组治疗前后比较，差异具有统计学意义，且下降幅度贝尼地平组比氨氯地平组更明显，减少内膜中层厚度和血液不对称二甲基精氨酸的作用也是贝尼地平组效果显著。上述研究结果提示，贝尼地平比氨氯地平对肾功能的保护作用更大，对高血压伴轻度慢性肾脏病患者来说，在改善动脉粥样硬化方面可能更有效，关键机制是T型钙通道阻断剂起着有效作用。

Tomino等［22］研究发现，65例既往未接受治疗或应用血管紧张素II受体拮抗剂治疗未达到目标血压的高血压慢性肾脏病患者，应用贝尼地平治疗1年后，血压、尿蛋白肌酐比明显降低，≥65岁的患者尿蛋白肌酐比的变化较65岁以下的患者更显著，说明贝尼地平在高血压慢性肾脏病患者中有长期抗蛋白尿作用，且在老年患者中效果较为显著。Miyagawa等［23］将老年高血压慢性肾脏病患者随机分配，接受贝尼地平（4-8mg/d）或氨氯地平（5-10 mg/d）联合奥美沙坦（10mg/d）3个月的治疗，探讨钙通道阻滞剂结合一种血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）对高血压慢性肾脏疾病患者肾功能的影响，结果显示，贝尼地平联合奥美沙坦组患者尿微量白蛋白和尿肌酐比值明显降低。表明贝尼地平与一种ARB组合，有利于保护高血压慢性肾脏疾病患者的肾功能。

4　结语

综上所述，贝尼地平作为第二代二氢吡啶类钙拮抗剂，具有独特的药学特点与作用机制，是一种不依赖于血药浓度而持续发挥降压作用的药物。贝尼地平除具有降压作用外，还具有保护心脏和肾脏的作用，临床应用前景广泛。

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（2015-12-22）