芬苯达唑合成工艺的改进

严家庆（江苏宝众宝达药业有限公司，江苏　南通　226532）



芬苯达唑合成工艺的改进

严家庆
（江苏宝众宝达药业有限公司，江苏南通226532）

摘要：以间二氯苯、苯硫酚、氰胺基甲酸甲酯为主要原料，经过硝化、氨化、缩合、还原、环合五个步骤制备了芬苯达唑。雷尼镍用作加氢工艺催化剂，环合反应采用甲苯和水两相溶剂体系。产品总收率达63.6%，纯度为99.9%以上。工艺具有清洁环保，产品质量高，成本低廉等优点。

关键词：芬苯达唑；还原；氰胺基甲酸甲酯

芬苯达唑（fenbendazole）又名苯硫咪唑，化学名为5-苯硫基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，70年代由Hoechst公司研制。芬苯达唑可以驱杀动物胃肠道的蛔虫、钩虫、鞭虫、部分绦虫和圆线虫等寄生虫，具有驱虫谱广，安全低毒，适口性好等优点。虽然已经有四十几年的使用历史，但芬苯达唑依然是现代畜牧业首选的驱虫药物。全球每年对芬苯达唑的需求量在1500 t以上。国内主要生产企业有江苏宝众宝达药业有限公司、常州亚邦齐晖医药化工有限公司等[1]。

经过几十年不断积累和选择，芬苯达唑规模化生产的合成路线已基本固定，短期内不可能有大的改动。按照采用环合剂的不同可以分为：S-甲基异硫脲工艺和氰氨基甲酸甲酯工艺（如图1所示）。有文献报道其他一些合成路线，也仅作研究探讨，无法实现工业化生产。作为一种大量使用的兽药，只有不断改进其生产工艺，实现环保、低成本生产，才能提高其市场竞争力[2～3]。

图1　两种不同环合剂路线

本文选择制备中间体6的硝基还原反应和生产芬苯达唑9的环合反应作为工艺改进突破点。（1）现有工艺在制备中间体6时，还原硝基多采用铁粉还原、硫化碱还原或者水合肼还原方法。铁粉还原和硫化碱还原产生的三废量都很大，污染环境，而水合肼工艺生产成本又比较高。（2）受限于生产工艺，中间体7多以水溶液状态使用，而且不容易通过萃取或蒸馏除水方法，将其从水溶液中提取出来。由于中间体6不溶于水，所以不能与中间体7在水溶液中实现环合反应[5]。现有工艺在采用中间体7作环合剂时，常采用水和乙醇的混合溶剂体系，这样不仅乙醇的消耗量大，而且产品质量也不高。

针对制备中间体6的硝基还原问题，本文采用雷尼镍催化加氢还原方法，该方法不仅环保而且成本低，适合大规模工业化生产。针对中间体7作环合剂的溶剂问题，本文采用水和甲苯两相反应体系[6-7]，不仅简化了工艺操作，而且产品质量也符合欧洲药典标准。本文的合成路线如图2所示。

图2　本文合成路线

1　实验部分

1.1主要原料和实验仪器

间二氯苯（99.7%），扬州新德利化工有限公司；苯硫酚（99.5%），青州奥星化工有限公司；氰氨基甲酸甲酯（42%水溶液），如皋市中如化工有限公司。日本岛津公司的LC-2010HT液相色谱仪，美国安捷伦公司的6310液质连用仪，瑞士布鲁克AVANCE III 500 MHz核磁共振仪。

1.2合成

1.2.1中间体2（2，4-二氯硝基苯）的合成

搅拌状态下将107.8 g（1.1 mol）浓硫酸缓慢加入到147.0 g（1.0 mol）原料1（间二氯苯）中，控制温度在20℃～22℃之间，在此温度下滴加浓硝酸66.2 g（1.05 mol）。滴加完毕后升温至50℃～ 55℃，保温2 h。反应结束后，静置分层，取上层有机相。依次用300 mL纯化水、300 mL碳酸钠水溶液（10%浓度）、300 mL纯化水洗涤有机相，最后得到186.5 g油状中间体2（2，4-二氯硝基苯），收率达97.1%，纯度98.5%以上，不需纯化，直接投入下一步反应。

1HNMR（500MHz，CDCl3）：δ7.35（d，1H，J = 6.5），δ7.62（s，1H），δ7.52～7.58（m，2H，J=7.5）。

1.2.2中间体3（3-氯-5-硝基苯胺）的合成

将172.8 g中间体2、680 g甲苯加入到高压釜内，紧固高压釜，氮气置换高压釜三次。搅拌状态下将液氨压入高压釜内，保持釜内压力在2.0～ 2.2 MPa，升温至100℃～105℃，补充液氨维持釜内压力在2.0～2.2 MPa。压力无变化后，100℃～ 105℃搅拌保温2 h。反应结束后，降至室温，出料，抽滤，滤饼用200 g甲苯洗涤，70℃鼓风烘干，得147.5 g黄色固体3，收率95.0%，纯度99.0%以上，不需纯化，直接投入下一步反应。

1HNMR（500 MHz，CDCl3）:δ4.07（s，2H），δ7.07 （s，1H），δ7.52（d，1H，J=6.5），δ7.94（d，1H，J=7.5）.

1.2.3中间体5（3-苯硫基-5-硝基苯胺）的合成

将138.5 g（0.8 mol）中间体3、550 g异丙醇、105.6 g（0.96 g）苯硫酚加入反应瓶中，回流（82℃～84℃）搅拌状态下滴加166 g（28%浓度）氢氧化钠水溶液。滴加完毕后，回流保温2 h，反应结束，降至室温，抽滤，分别用300 mL纯化水、300 mL异丙醇洗涤滤饼，70℃鼓风干燥得167.5 g黄色固体4，收率85.0%，纯度99.0%以上，直接投入下一步反应。

1HNMR（500 MHz，CDCl3）:δ3.95（s，2H，），δ7.09（s，1H，），δ7.31（m，2H，J=7.0），δ7.57（m，2H，J=6.0），δ7.93（d，2H，J=6.5），δ8.24（d，1H，J= 7.5）。

1.2.4中间体6（4-苯硫基邻苯二胺）的合成

将147.8 g中间体5、600 g异丙醇、15.0 g雷尼镍依次加入高压釜内，紧闭高压釜，开启搅拌，氮气置换高压釜3次。升高温度至50℃～55℃，将氢气接入高压釜内，压力维持在0.5～0.8 MPa。补充氢气至压力无变化，保温2 h，反应结束，出料，过滤除去雷尼镍，减压蒸馏除去异丙醇溶剂，得到123.3 g固体6，收率95.5%，纯度99.0%以上，直接投入下步反应。

1HNMR（500 MHz，CDCl3）:δ4.03（s，1H），δ4.04（s，1H，），δ6.65（d，1H，J=6.0），δ6.88（s，1H，），δ6.98（d，1H，J=6.0），δ7.32（d，1H，J=8.0），δ7.53（d，2H，J=6.5），δ7.72（d，2H，J=8.0）.

1.2.5芬苯达唑9的合成

将108.2 g（0.5 mol）中间体6、400 g甲苯加入反应瓶，搅拌溶解，再加入300 g（0.6 mol）原料7（氰氨基甲酸甲酯20%水溶液），最后加入54.0 g （0.9 mol）乙酸，升温至70℃，搅拌保温1.5 h。反应结束，过滤，滤饼用300 g乙醇洗涤。70℃鼓风烘干，得127.5 g芬苯达唑，收率85.0%。产品质量符合欧洲药典标准。

ESI：300.0（M+H+）。

1HNMR（500MHz，CDCl3）：δ3.41（s，3H），δ4.84 （s，1H），δ7.08（d，1H，J=7.5），δ7.31（m，2H，J=8.0），δ7.49（m，3H，J=7.0），δ7.69（d，1H，J=6.5），δ7.84 （s，1H），δ7.96（s，1H）。

2　结果与讨论

由于中间体5含有硫元素，在加氢还原制备中间体6时，首选抗硫中毒效果最好的雷尼镍作为催化剂。关于溶剂种类的选择，考察了甲醇、异丙醇、乙醇、正丁醇4种溶剂。结果发现，相同反应条件下，异丙醇的反应效果最好。

表1　不同溶剂种类的反应效果

从表1看，采用异丙醇做溶剂，不仅反应时间短，而且中间体6的颜色浅，纯度也高。

在制备芬苯达唑9时，选择甲苯与水的两相反应体系主要原因有：（1）甲苯与水混合时，在酸碱条件都稳定；（2）在70℃反应温度下甲苯不回流，便于操作；（3）甲苯能除去反应体系中带颜色的杂质；（4）甲苯在水中溶解度小便于溶剂回收套用。关于酸的选择，考察了乙酸、稀盐酸、稀硫酸。结果发现，在相同反应条件下，乙酸的反应效果最好。

表2　不同酸对芬苯达唑合成的影响

从表2看，乙酸的反应时间虽然稍微长一点，但是产品外观好，纯度高，反应效果最好。

3　结论

本文用雷尼镍催化加氢方法合成了4-苯硫基邻苯二胺中间体，还采用了两相溶剂体系合成了芬苯达唑，产品质量高，工艺环保，适合工业放大生产，有效地减少了三废排放，降低了生产成本。

参考文献：

[1]常州亚邦齐晖医药化工有限公司.一种驱虫药芬苯达唑的制备新方法：CN，103242237A[P]. 2013-08-14.

[2]徐耀良,沈剑良.多菌灵缩合工艺的改进[J].农药,1986，（1）:17.

[3]杨日芳,恽榴红，丁振凯，等.新型苯胺类苯并咪唑衍生物的合成及其生物活性[J].中国药物化学杂志,2003,13 （1）:1-3.

[4] Cortes E C, Mendoza R S. Efficient synthesis in three steps and spectral determination of methyl-5-[（o-,m-,and psubstituted -phenylthio]-2-benzimidazole car-bamates[J]. Journal of Heterocyclic Chemistry, 2004,41：273-276.

[5] Volker G K. Method for preparing 2-nitro-（phenylthio）-anilines:US,6552230B1[P]. 2003-04-22.

[6] Rashmi R,Satyavan S. Synthesis of 2-substituted thiobenzimidazoles as potential anthel-minthics[J]. Archiv der Pharmazie, 1983, 316: 638.

[7] Mieczys aw M, Maciej B. Nitroarylamines via the vicarious nucleophilic substitution of hydrogen:amination, alkylamination, and arylamin-ation of nitroarenes with sulfenamides [J]. J. Org. Chem.，1998, 63（15）: 4878-4888.

常熟三爱富氟化工新建项目环评

随着HCFC的淘汰和HFC的缩减，国际氟化工巨头杜邦公司历时10年耗资1亿美元研发出有着出色的环保性能的1,1,1,4,4,4-六氟-2-丁烯（简称“六氟丁烯”），其ODP为0，GWP仅为8.9，三爱富公司同一董事会领导下的中昊公司和杜邦公司进行技术合作投资建设5000 t/a六氟丁烯项目，目前该项目已获得苏州市环保局的批复。杜邦技术生产六氟丁烯的最主要原材料（专用中间产品）即为1,1,1-三氯三氟乙烷（F113a），三爱富公司拥有多年生产F113a的成熟技术及生产经验，本项目即为中昊公司六氟丁烯项目配套提供重要原材料F113a，建设年产18000 t F113a同时配套20000 t F113中间产品，其中18000 t F113a全部供给中昊公司作为原料使用；20000 t F113中间产品不下线，不对外销售，全部配套生产F113a，目前环保部已复函同意本项目F113a的生产、使用。

(来源：http://www.amip.org.cn/news_detail/newsId=222.html)

中科院专家在高压氢研究方面实现新突破

1月14日，记者从中科院合肥物质科学研究院了解到，该院固体物理研究所专家最新实验证明了氢的全新金属原子态的存在，这对人们认识基本物质规律和未来能源革命或将产生深刻影响。这项成果近期在国际学术期刊《自然》在线发表。学术界数十年前就有理论预言，处在元素周期表第一位的氢元素在足够大的外界压力条件下，分子键会断裂，从而形成一个新的金属原子态。而这种原子态可能具有超导电性和超导热性能，因此这一理论是近一个世纪以来重大科学前沿问题。中科院固体物理研究所专家尤金·格列戈良茨研究员领导的团队利用金刚石对顶砧技术，达到了超过地心的压力极限，通过测量室温和高温条件下氢及其同位素氘的拉曼光谱，在高压下获得了氢的第五相存在的证据（此前科学界未观测到氢的第五相）。该相被认为可能是80年前理论预言中氢的金属原子态的先驱。尤金·格列戈良茨研究员是国际上著名的高压实验研究专家，2014年通过中组部“外专千人”计划引进到中科院固体物理研究所，围绕氢元素的高压科学问题开展工作。这位专家及其团队创造性地在中科院合肥物质研究院搭建了我国第一个投入使用的高压氢充气装置，从而使高压氢研究成为可能。此次格列戈良茨研究员及其团队取得的研究成果不仅创造了固态氢研究的高压纪录，而且被认为是高压氢研究领域的里程碑，具有突破意义。

(来源：http://news.xinhuanet.com/2016-01/14/c_1117772312.htm)

精细化工

Improved Synthesis of Fenbendazole

YAN Jia-qing
（Jiangsu Baozong & Baoda Pharmachem Co., Ltd., Nantong, Jiangsu 226532, China）

Abstract：In this paper,fenbendazole was prepared with 1,3-dichlorobenzene thiophenol and methylcyanocarbamate as the main raw material, via five steps of nitration ammoniation condensation reduction and cyclization.Raney nickel was used as catalyst in hydrogenation reducion .The solvent in cyclization was twophase of toluene and water .The total yield of the product reached 63.6% and the purity was above 99.9%. The process has the advantages of clean environment, high quality and low cost.

Keywords：fenbendazole；reduction；methylcyanocarbamate

作者简介：严家庆（1983-），男，工程师，硕士。E-mail:yanjiaqingcslg@163.com。

文章编号：1006-4184（2016）1-0008-04

修回日期：2015-09-16

资金项目：江苏省工程技术研究中心建设项目（BM2012497）。