几个靛红衍生物的合成研究

徐天伟，应挺，高建荣，李郁锦（浙江工业大学化学工程学院精细化工研究所，浙江杭州310014）



几个靛红衍生物的合成研究

徐天伟，应挺，高建荣，李郁锦
（浙江工业大学化学工程学院精细化工研究所，浙江杭州310014）

摘要：靛红可与多种活泼亚甲基化合物发生诺文格尔缩合反应生成3-亚胺基/亚甲基-吲哚-2-酮类化合物。本文以靛红和含活泼亚甲基的化合物为原料，通过对不同反应条件的探索得到了一条低污染、低能耗、操作简单的靛红衍生物合成路线。

关键词：靛红；丙二腈；活泼亚甲基；研磨

0　前言

靛红（又名吲哚满二酮或2，3-吲哚醌），是自然界中的天然产物，具有多种生物活性，如抗癫痫[1]、抗衰老[2]、抗菌[3]、抗病毒[4]、抗癌[5]等，同时靛红及其衍生物是多种药物以及染料的重要中间体[6-7]。靛红的1、2、3位及苯环上可以发生多种类型的化学反应，这为其衍生物的合成提供了广阔的空间，因此，目前对靛红及其衍生物的合成和活性的研究非常活跃[8-9]。但目前的研究大多集中在对4位、6位和1位的结构修饰与改造上。近几年来，对靛红3号位羰基反应的研究逐渐增多，羰基易与带有胺基或活泼亚甲基的化合物反应生成3-亚胺基/亚甲基-吲哚-2-酮类化合[10]。

已有文献对靛红衍生物合成方法的报道也很多，但很多路线要么所用条件比较苛刻，对实验条件要求较高，要么反应时间较长，产率不高，因此应用受到很大限制。本文以靛红为原料，通过对不同反应条件的探索得到了一条低污染、低能耗、操作简单的靛红衍生物合成路线，合成了系列3-亚甲基-吲哚-2-酮类化合物。

1　实验部分

1.1试剂与仪器

实验中所用的仪器：Bruker AvanceⅢ500MHz核磁共振仪；Varian 210-GCMS。所用药品均为市售分析纯或化学纯试剂。

1.2实验操作

合成2-（2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-亚甲基）丙二腈（3a）的实验过程：在50 mL圆底烧瓶中加入靛红（0.147 g，1 mmol），丙二腈（0.066 g，1 mmol）和无水乙醇（15 mL），室温搅拌7 h后旋干，用乙醇重结晶得到红棕色针状晶体（0.193 g，99.5%），1H NMR（DMSO-d6）:δ（ppm）11.2（单峰，1H），7.9（双重峰，1H），7.6（三重峰，1H），7.1（三重峰，1H），7.0（双重峰，1H）; GC-MS[m/z]: 195.0（100%），169.1（20%）。

化合物3b～3d用此法合成：

2-氰基-2-（2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-亚甲基）乙酸酯（3b）：0.195 g，80.5%，黄色固体; GC-MS[m/z]: 242.2（100%），170.3（70%）。GCMS[m/z]: 242.2（100%），170.3（70%）。

2-（2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-亚甲基）丙二酸乙酯（3c）: 0.159 g，55.0%，淡黄色固体。

2-（2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-亚甲基）戊二酮（3d）:0.205 g，89.5%，奶白色粉末；1H NMR（CDCl3）:δ（ppm）8.1（单峰，H），7.35（双重峰，1H），7. 28（三重峰，2H），7. 06（三重峰，1H），6.9（二重峰，1H），5.4（二重峰，1H），2.9（四重峰，2H），2.0（单峰，2H），1.6（二重峰，2H），1.2（三重峰，1H）; GC-MS [m/z]: 229.7 （100%），144.8（50%）。

2　结果与讨论

靛红又名吲哚醌，是一种重要的天然产物，也是很多活性分子及染料分子的主要结构片段。利用靛红的3位的活性羰基进行相关的衍生化是靛红衍生化的主要方法之一。本文以靛红为原料，通过与活泼亚甲基之间的缩合反应，合成一系列的靛红衍生物。

2.1反应条件的选择

以靛红与丙二腈的反应为模型，对反应的条件进行了探索。

表1　靛红与丙二腈在不同反应条件下的反应结果

由表1的Entry 1～2可知，靛红与丙二腈在用乙醇作溶剂回流的条件下获得3a的收率比无水研磨高，而根据Entries 2～4可知，在研磨条件下，反应物中加入水可增加产物收率，加入的水越多，收率越高，当加入3当量水后，收率与在乙醇回流中获得的相等，为99%。

2.2靛红类衍生物的合成

表2　化合物1b、1c、1d的合成a

在上面所得到的反应条件下探索了其他几个化合物的合成。化合物3b～3d的合成没有像化合物3a那样顺利。它们在与化合物3a相同的条件下反应，反应很慢，产率很低，甚至不反应。需要不同程度的催化剂。其中化合物3b和化合物3d的合成在加入2滴三乙胺后效果明显，而化合物3c的合成在加入三乙胺后效果不明显，需要加入5滴哌啶作为催化剂，但产率仍然不高。

3　结论

本文直接以靛红为原料用无水乙醇作溶剂与有活泼亚甲基的化合物反应得到靛红类衍生物，此反应原料易得，反应路线简单易行，且操作简便，为靛红衍生物的合成提供了一条简单、高效的方法。

参考文献：

[1]李丰桥，岳旺，南胜.吲哚醌对大鼠杏仁核点燃效应的抑制作用[J].药学学报，1999，34（1）: 1-4.

[2]耿波，岳旺. 2，3-吲哚醌在衰老动物模型中作用机制的研究[D].青岛:青岛大学医学院，2002.

[3] Gil-Turnes M S，Hay M E，Fenical W. Symbiotic marine bacteria chemically defend crustacan embryos from a phathogenic fungus[J]. Seience，1989，246（4926）:116-118.

[4] Chen L R，Wang Y C，Lin Y W，et al. Synthesis and evaluation of isatin derivatives as effective SARS coronavirus 3CL protease inhibitors[J]. Bioorg. Med. Chem.Lett.，2005，15（12）: 3058-3062.

[5]鞠传霞，侯琳，孙福生，等. 2，3-吲哚醌对血管内皮细胞生长因子的影响及作用机制研究[J].中国药房，2006，17（24）: 1551-2553.

[6] Buneeva O A，Gnedenko O V，Fedchenko V I，et al. The interaction of human cytokeratins with isatin analogues[J]. Biochemsitry（Moscow）Supplement Series B: Biomedical Chemistry，2010，4（1）: 107-111.

[7] Candido-Bacani P M，Reis M B，Serpeloni J N，et al. Mutagenicity and genotoxicity of isatin in mammalian cells in vivo[J]. Mutation Research，2011，719（1-2）: 47-51.

[8] Ding K，Lu Y P，Zaneta N C，et al. Structure-based design of potent non-peptide MDM2 inhibitors[J]. J. Am. Chem. Soc.，2005，127（29）: 10130-10131.

[9]陈刚，郝小江.靛红生物活性研究进展[J].天然产物研究与开发，2010，22（2）: 356-360.

[10]陈刚，汪冶，何红平，等.靛红衍生物的合成及其对稻瘟菌的生物活性[J].云南植物研究，2007，29（6）: 717.

甘肃省科学院纳米粉体材料实现产业化

1月8日，甘肃省科学院纳米粉体材料生产基地项目在兰州签约。这意味着纳米粉体材料生产将在甘肃实现产业化。“理化气固法”纳米粉体材料核心生产技术来自甘肃省科学院纳米应用技术研究室闫鹏勋教授团队。项目涉及十多项核心发明，是目前国际上唯一真正实现大批量工业化生产各类纳米粉体的技术。目前，研发团队已成功研制出十多条不同系列的工业化纳米粉体生产线，可大批量生产多种金属、复合物和半导体纳米粉体材料。纳米粉体材料生产基地项目将由技术方甘肃省科学院与投资方前海兆和资产管理（深圳）有限公司共同建设，成立一家集金属纳米粉体研发、生产、应用与销售为一体的高新科技企业，规划建设100条金属纳米粉体新材料生产线。据闫鹏勋介绍，纳米粉体材料的物理、化学等性能远优于常态材料，在国防工业和医疗、冶金等民用工业领域应用前景广阔。

(来源：http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2016/1/335887.shtm)

ADAMA新代森锰锌杀菌剂将投放巴西用于防控大豆锈病

ADAMA巴西公司近日向研究人员展示了一种以代森锰锌为主要活性成分的新杀菌剂产品，用于防控巴西大豆亚洲锈病。据ADAMA公司称，这款杀菌剂是一个创新的解决方案，将协助农民进行大豆病害的抗性管理。ADAMA公司在一份声明中称，“ADAMA新杀菌剂目前正在登记的最后阶段，届时将为巴西市场带来独特的作物工具。这一内吸性杀菌剂中含有两种具有协同作用的活性成分，将为亚洲锈病防治提升至新的高度”。项目协调员Gerson Dalla Corte说道，“经过多年的研究和投资，ADAMA研制成功了独特的制剂配方，可使应用效果达到最佳，提供双重保护、广谱长效防控，这将简化农民防控大豆重大病害的工作”。巴西帕苏丰杜大学农艺学教授Erlei Melo Reis博士评论说，“ADAMA提供了含有代森锰锌成分的可分散粒剂预混合剂，我认为这种药剂防治亚洲锈病非常有前景”。由于防治亚洲锈病的主要杀菌剂效率下降，这种病害在上一个种植季成为种植者心头大患。生产者呼吁开发新的防控工具，这种病害在过去几年内已经累积造成价值数百万的损失。

(来源：http://cn.agropages.com/News/NewsDetail---11128.htm)

Study on the Synthesis of Several Isatin Derivatives

XU Tian-wei, YING Ting, GAO Jian-rong, LI Yu-jin
（Fine Chemical Research Institute of College of Chemical Engineering, Zhejiang University of Technology, Hangzhou, Zhejiang 310014, China）

Abstract:Isatin can react with active methylene compounds to produce 3-methylene-indole-2-one compounds. By using isatin and active methylene compounds, after screening the reaction conditions, a low pollution, low energy and convenient operation route for the synthesis of isatin derivatives were discovered.

Keywords:isatin；malononitrile；active methylene compounds；grind

作者简介：徐天伟（1989-)，男，硕士研究生，研究方向为精细有机合成与绿色化学研究。E-mail：xtw673802@163.com。

文章编号：1006-4184（2016）1-0018-03

修回日期：2015-05-18