肿瘤患者化疗辅助用药方案分析

张海平，王爱军

（1.兰州市妇幼保健院，甘肃 兰州730000；2.甘肃省第二人民医院，甘肃　兰州730000）

肿瘤患者化疗辅助用药方案分析

张海平1，王爱军2△

（1.兰州市妇幼保健院，甘肃 兰州730000；2.甘肃省第二人民医院，甘肃兰州730000）

探讨肿瘤患者化疗辅助用药的合理性。对临床药师查房中遇到的1例卵巢癌患者术后化疗辅助用药进行阐述及分析。临床药师对化疗方案中辅助药物的使用提出了见解和建议，并得到医生的采纳，获得较好的效果。临床药师可根据化疗辅助药物的作用特点，结合患者既往化疗后的不良反应，为临床提供个体化给药意见。

化疗 ；辅助用药；分析

化疗辅助药物的应用在一定程度上减轻了化疗药物引起的毒性反应，提高了机体抗肿瘤免疫力，控制肿瘤细胞生长，改善患者生存质量，从而提高药物治疗效果和患者的依从性，但同时也带来了医疗费用的高速增长。如何合理应用该类药物，减轻患者负担，成为现今临床上一个重要的课题。现结合1例肿瘤科卵巢癌患者化疗辅助用药的具体病例，以病例分析的形式，来阐述化疗辅助药物的合理使用。

1　病历简述

患者，女，50岁，身高164cm，体重50kg。主因“卵巢癌术后6月，为行第6次化疗”入院。患者2014年7月无意间发现右侧下腹部触及一肿块，于2014年8月入院行盆腔CT：右侧盆腔实性占位性病变，多考虑肿瘤，子宫体积增大，形态欠规整。腹部B超：宫腔积液少量，右侧附件区混合回声包块，性质待查。宫颈刮片：细胞轻-中度核异质，HPV16阳性，肿瘤标志物：CEA371.6ng/mL，CA12589U/mL，明显偏高，于2014年8月24日在全麻下行手术，术中见右侧附件有10cm×10cm的包块，表面光滑，壁薄，透亮，与子宫后壁粘连，基底部为输卵管，输卵管增粗变硬，少量血性腹水。遂行右侧卵巢动静脉高位结扎+右侧附件切除术。冰冻回报：卵巢浆液性乳头状癌。并行全子宫+左侧附件+大网膜+阑尾+盆腔淋巴结清扫术，并向盆腔灌注卡铂400mg，病理回报：卵巢浆液性腺癌，中低分化。输卵管浆液性腺癌，低分化，宫颈癌，双侧淋巴结均有转移。于2014年9月21日-2014年12月14日其间给予紫杉醇240mg+卡铂500mg化疗5次。现为行第6次化疗入院。近1月来，精神、饮食、睡眠尚可，大小便正常，体重无明显改变。否认“高血压、冠心病及糖尿病”病史，否认食物、药物过敏史。

入院诊断：1）卵巢癌ⅢC期；2）宫颈癌ⅢA期。

2　治疗经过

患者入院后，一般状况较好 （KPS评分80），2015年1月4日辅助检查提示血常规：白细胞：3.67×109/L；中性粒细胞：1.9×109/L；血红蛋白浓度：105g/L；血小板：102×109/L。尿、便常规，生化检查肝肾功基本正常。凝血功能正常。复查肿瘤标志物基本正常。于2015年1月8日继续用原方案化疗，即“紫杉醇240mg，d1+卡铂500mg，d1，Q21d”。化疗前给予格拉司琼3mg，ivgttqd（1.8）止吐，化疗前12h及化疗前6h各给予地塞米松片10mgpo、苯海拉明注射液20mgivgttQd（1.8）、西咪替丁注射液0.4g ivgttQd（1.8～1.11）预防用药。化疗期间患者诉偶感感恶心，未呕吐。化疗后4天复查血常规：白细胞：2.35×109/L；中性粒细胞：1.4×109/L；红细胞：3.16× 1012/L；血红蛋白浓度：107g/L；血小板：71×109/L。肝肾功能正常。给予重组人粒细胞刺激因子注射液300ug皮下注射，qd。三天后复查血常规：白细胞：9.0×109/L；中性粒细胞：5.2×109/L；血红蛋白：108g/L；血小板：92×109/L。患者病情好转，出院。

3　分析与讨论

3.1化疗期间止吐药物的选择

化疗相关性恶心、呕吐（CINV）是肿瘤病人化疗时最常见的副作用，也是部分病人推迟或放弃有效治疗的重要原因之一。如果化疗前不进行有效预防，90%以上应用高度致吐化疗药物的病人会出现恶心、呕吐［1］。医生化疗前制定的止吐方案为：格拉司琼3mg，ivgttqdbid（1.8～1.10），于化疗前后分别给予。结合患者使用的化疗方案：紫杉醇虽为低致吐性化疗药物，但卡铂为中致吐性化疗药物，应按照中度催吐性化疗方案预防性给予止吐药。询问患者既往化疗后反应，得知患者化疗后2～3d仍有恶心、呕吐反应。与化疗所致恶心呕吐（CINV）关系最密切的神经递质为5-羟色胺 （5-HT）、P物质和大麻素，其他还包括多巴胺、乙酰胆碱和组胺等。近年来认为5-HT是在CINV，特别是急性呕吐中发挥重要作用的递质，在迷走神经传入纤维、CTZ及孤束核中均有多种5-HT受体。P物质属于激肽家族的调节多肽，能够结合神经激肽（Neurokinin，NK）受体，在急性和延迟性呕吐中产生重要作用。据多篇文献报道［2-4］5-HT3受体拮抗剂在化疗所致急性CINV的治疗中疗效较好，安全性高。化疗导致的细胞损伤以及炎症因子的释放，在延迟性CINV中也起到重要的作用，故临床上常利用糖皮质激素的强大抗炎效应来防治延迟性CINV。同时根据肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014版）推荐［5］：中度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：推荐第1天采用5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松，第2和第3天继续使用地塞米松。因患者紫杉醇预处理已使用地塞米松，故建议化疗当天给予格拉司琼止吐，化疗第2d及第3d仅给予地塞米松即可。医生接受建议将格拉司琼更换为地塞米松。

3.2紫杉醇预处理的规范用药

由于紫杉醇难溶于水，须用聚氧乙基代蓖麻油配制成注射剂。聚氧乙基代蓖麻油为变应原，进入机体后可刺激机体产生IgE，并黏附于肥大细胞和嗜碱性粒细胞上，引起细胞稳定性下降，渗透性增加，细胞内颗粒脱出，释放出生物活性介质，其中组胺为主要介质，可作用于心血管、平滑肌和外分泌腺，使血压下降，心率加快，小血管扩张，毛细血管通透性增加，从而导致过敏反应的发生［6］。紫杉醇临床应用中的过敏反应发生率高达39%，其中严重过敏反应为2%［7］。经过近20年的临床应用，人们对紫杉醇导致过敏性休克的发生及防治积累了一定的经验。在紫杉醇注射剂说明书中明确要求用药前给予特定的药物预处理方案，即：在使用紫杉醇前12h 及6h各口服地塞米松片10mg，治疗前30～60min肌内注射苯海拉明20mg，静脉滴注西咪替丁300mg。但是在临床实际中，我们发现存在多种不同的预处理方案，主要是糖皮质激素地塞米松的给药时间、给药剂量与给药途径不同。此患者最初医生开具地塞米松的给药方法是：地塞米松注射液10mgivgttqd （1.8～1.9），药师通过查阅文献得知口服地塞米松预防紫杉醇过敏反应的发生率虽然与静脉注射地塞米松预防紫杉醇过敏反应的发生率无统计学意义，但口服地塞米松组预防紫杉醇严重过敏的发生率比静脉注射地塞米松组低0.68，具有统计学意义［8］。经与医生沟通后将地塞米松的给药途径静脉滴注更改为口服。

3.3化疗后升白药的选择

化疗后患者出现II度骨髓抑制，医生咨询是否需要使用粒细胞集落刺激因子。恶性肿瘤患者在化疗过程中，中性粒细胞减少是细胞毒类化疗药物主要的剂量限制性毒性，其减少程度和持续时间与患者感染风险增加相关［9］。预防性使用rhG-CSF可减少发热性中性粒细胞减少症（FN）的发生风险、严重程度和持续时间。但rhG-CSF不能常规预防性应用于所有肿瘤化疗患者。每周期化疗前应根据患者的具体情况个体化评价FN的发生风险。对于接受高发生FN风险化疗方案的患者，无论治疗目的是治愈、延长生存期还是改善疾病相关症状，均建议其预防性使用rhG-CSF。对于接受中等发生FN风险化疗方案的患者，需进一步评估患者其他FN发生的因素。高龄患者（尤其是年龄＞65岁）、既往化疗或放疗过程中已发生过中性粒细胞减少症、肿瘤分期晚、肿瘤侵及骨髓、营养和体力状态差、肝肾功能不全、存在感染和开放性伤口以及人类免疫缺陷病毒（HIV）感染等都被认为是患者发生FN的危险因素［10-12］。查阅患者既往病例，患者第五周期化疗后出现了III度骨髓抑制，结合患者化疗方案，考虑化疗后应预防性使用rhG-CSF。rhG-CSF对中性粒细胞增殖的刺激作用是剂量依赖性的，剂量过低达不到治疗作用，过高则使粒细胞过度增殖，进而对机体产生潜在的不利影响。化疗后预防性使用中、高剂量rhGCSF可以使近60%的患者白细胞水平高于4.0×109个/L。就白细胞小于4.0×109个/L的患者而言，低剂量组和中剂量组之间差异有统计学意义 （P=0.029），低剂量组和高剂量组之间差异有统计学意义 （P= 0.000）；化疗后预防性使用中、高剂量rhG-CSF可以使近60%的患者白细胞水平高于4.0×109个/L［13］。因此连续两天给予患者rhG-CSF300ug皮下注射qd。第三天复查血常规白细胞：9.0×109/L；中性粒细胞：5.2×109/L，遂停药。

4　总结

本例患者为卵巢癌术后辅助化疗，临床药师结合患者既往化疗后不良反应及患者实际情况，根据药物作用特点，从预防性给予止吐药、化疗药的预处理及升白细胞药的预防性使用适应证三方面，分析化疗辅助药的合理使用，为临床提供个体化用药参考意见。

［1］ ETTINGER D S，BIER MAN P J，BRADBURY B，et al．An temesis［J］．J Natl Compr Conc Netw，2007，5（1）：12-13．

［2］ 陈露露，王亚芹，欧阳冬生．化疗止吐药物的研究进展［J］．肿瘤药学，2014，4（2）：107-111．

［3］ 何琴，兰瑛．我国5-羟色胺3受体拮抗药预防化疗后呕吐的药物经济学系统评价［J］．中国药房，2012，23（22）：2020-2023．

［4］ 周航宇，姜淮芜，王明佳．5-羟色胺及其受体研究进展［J］．山东医药，2014，54（12）：90-93．

［5］ 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）［J］.临床肿瘤学杂志，2014.19（3）263-273

［6］ 曾聪彦，梅全喜.鱼腥草注射液致过敏性休克62例文献分析［J］.中国医院用药评价与分析，2008，8（11）：865-867．

［7］ 朱佳龙.紫杉醇过敏反应的防治.现代肿瘤医学，2008，16 （8）：37-39．

［8］ 蔡和平，张铃铃.两种含地塞米松的紫杉醇过敏反应预处理方案的Meta分析［J］.中国临床药学杂志，2012，21 （2）：90-95

［9］ DonadieuJ，Fenneteau 0，Beaupain B，et al.Congenital neutropenia：diagnosis，molecularbases and patient manage ment［J］.Orphanet.JRareDis，2011，6：26.

［10］National Comprehensive Cancer Network：Myeloid Growth Factors.2014，version2.http：//www nccnorg/professionals/ physiciangls/pdf/myeloidgrowth.pdf.

［11］Aapro MS，Bohlius J，Cameron DA，et al.2010 updatc of E ORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulat ing factor to reduce the incidence of chemotherany-induced febrile neutropenia in adult patients with Iymphoproliferativc disorders and solid tumours［J］.Eur J Cancer，2011，47（1）：8-32.

［12］Smith TJ，Bohlke K，Lyman GH，et al.Recommendations for the Use of WBC Growth Factors：American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update［J］.JC lin Oncol，2015，［Epub ahead of print］

［13］汪晓洁，寿涛，胡静等.不同剂量rhG-CSF预防晚期非小细胞肺癌化疗后白细胞减少的临床研究［J］.中国癌症杂志，2015（10）：823-827.

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△王爱军E-mail：waj970409@163.com.