以西洛他唑为基础的三联抗血小板在冠状动脉支架植入术中的研究进展

陈　俊，章　萍，王岳松，李　娟，李春坚

(1.马鞍山市人民医院心内科，安徽 马鞍山　243000；2.江苏省人民医院心内科，江苏 南京　210000)



以西洛他唑为基础的三联抗血小板在冠状动脉支架植入术中的研究进展

陈俊1，章萍1，王岳松1，李娟1，李春坚2

(1.马鞍山市人民医院心内科，安徽 马鞍山243000；2.江苏省人民医院心内科，江苏 南京210000)

摘要：经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)已经成为冠状动脉粥样硬化性心脏病的重要手段之一。术后常规的抗血小板治疗尤为重要，阿司匹林联合腺苷二磷酸受体拮抗剂氯吡格雷的双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy,DAPT)已被广泛应用于接受冠状动脉支架手术的患者中。但即使接受标准的抗血小板治疗，仍有1%～4%患者发生支架内血栓事件，其死亡率高达40%以上。而西洛他唑是新型的活性多样的抗血小板药物,可针对术后的多种危险因素进行干预，对PCI的患者可降低心血管事件和支架内再狭窄(restenosis,RS)的发生。以西洛他唑联合阿司匹林、氯吡格雷的三联抗血小板治疗(triple antiplatelet therapy,TAPT)已被日、韩及我国的很多心脏中心应用于PCI术后抗血小板治疗。为帮助医生在临床应用中更合理的使用西洛他唑，笔者综述TAPT在PCI术后患者中的研究进展。

关键词：血管成形术,气囊,冠状动脉;阿司匹林;西洛他唑;氯吡格雷;综述

Progress in triple antiplatelet therapy on the basis of cilostazol after coronary artery stent implantation

西洛他唑是1978年日本大冢制药有限公司合成的抗血小板类化合物，1988年在日本上市，作为治疗慢性动脉闭塞症的药物。1999年美国批准西洛他唑作为治疗稳定性间歇性跛行的药物上市，成为在美国第一个获得作为治疗该适应证的抗血小板聚集的药物[1]。近些年，在亚洲地区被应用于皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)术后抗血小板的治疗。

1西洛他唑的作用机制

1.1抗血小板和抗血栓作用西洛他唑不仅可逆性抑制腺苷二磷酸、胶原、花生四烯酸、肾上腺素、凝血酶导致的血小板聚集反应，还抑制血小板中血栓素A2的产生及血液凝固的促进活性[2]，且其作用呈剂量相关性。人体给药6 h后迅速产生血小板聚集抑制作用，标准剂量为100 mg 每日2次，连续服用可维持效果而不减弱，停药后即可使被抑制的血小板聚集能随本药血药浓度的衰减而恢复给药前值，未发现反跳作用(聚集亢进)，约48 h血小板功能恢复正常。同时其抗血小板作用并不干扰血管内皮细胞功能及血管内皮细胞合成保护性前列环素。西洛他唑对胶原纤维、腺苷二磷酸、花生四烯酸、月桂酸钠引起的脑循环及末梢循环障碍的动脉模型中有明显的抗血栓作用。研究发现这种抗栓作用主要还是由其抗血小板作用介导的[3]。

1.2扩血管作用西洛他唑通过升高血管平滑肌细胞内环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平，从而阻止钙离子释放，抑制血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)收缩，产生血管松弛作用[4]。对麻醉犬应用西洛他唑，可增加股动脉、椎动脉、劲总动脉及劲内动脉的血流量。对慢性动脉闭塞症患者，通过体积描记法可以观察到踝关节、腓肠部组织血流量有所增多，进而通过热像法可以观察到四肢皮肤温度有所上升，皮肤血流量有所增加，对闭塞动脉产生有益的血流动力学作用。

1.3抗细胞增殖作用西洛他唑可以抑制血小板衍生因子、胰岛素和胰岛素样生长因子-1诱导的体外培养大鼠主动脉VSMC的增殖反应[5],且呈现明显的剂量依赖效应[6]。但西洛他唑抑制细胞增殖的机制尚不清楚。但目前已证实，西洛他唑可通过作用于磷酸二酯酶抑制cAMP水解，升高细胞内cAMP浓度，从而抑制VSMC增殖[7]。有学者发现，cAMP大量导入可诱导VSMC凋亡[8]，cAMP诱导的细胞凋亡反应可能是机体应激状态下抑制VSMC增殖的一种有效形式[9]。王守力等[6]发现西洛他唑可显著抑制VSMC增殖，其机制可能为通过Rb-p53-p21通路抑制VSMC增殖，并通过p53基因过表达诱导VSMC凋亡。通过干预VSMC增殖，西洛他唑可能具有潜在的预防动脉粥样硬化发生和发展的作用，以及减少由于VSMC造成的RS，包括PCI术后冠状动脉RS。

1．4降血脂作用西洛他唑可以升高血浆高密度脂蛋白胆固醇浓度，降低血浆三酰甘油浓度，对高密度脂蛋白胆固醇用药后2周最明显，对三酰甘油用药后4周最明显。研究发现西洛他唑对于低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇无显著作用，而对于三酰甘油基线水平的患者治疗后高密度脂蛋白胆固醇明显升高，而三酰甘油下降幅度最大[10]。

2TAPT在PCI术后患者中的临床研究证据

抗血小板治疗在心血管领域主要用于冠心病患者PCI术后的二级预防。预防PCI术后血栓栓塞和支架内RS，TAPT疗效虽不劣于DTPT,出血方面的安全性与DATP相当。但存在问题如西洛他唑引起的头痛、心悸副作用，导致患者的减药甚至停药，从而限制其临床应用。以下从不同患者及不同支架植入两方面进行阐述。

2.1不同患者的应用

2.1.1急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)一项单中心比较加用西洛他唑的TAPT和常规的DAPT安全性和疗效的前瞻性、随机对照研究中，1 212例行PCI治疗的ACS患者，随机分为TAPT组(西洛他唑，200 mg·d-1,持续6个月)或DAPT组。1年后的临床终点研究表明，TAPT组患者在心源性死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中和靶血管重建(target vessel revascularization,TVR)组成的主要心脑血管事件(main adverse cardiac or cerebral event,MACCE)发生率上显著低于DAPT组,但两组的TVR相近，而进一步的多变量分析表明，女性患者和临床或造影高风险的患者能从TAPT受益更多[11]。Ahn等[12]研究行PCI支架置入术的ACS患者，随机分为TAPT组或DAPT组，观察两组患者颈动脉内中膜厚度(carotid intima-media thickness,IMT)。结果发现TAPT组与DAPT组基线时IMT差异无统计学意义，而DAPT组IMT在12个月和24个月随访时比TAPT组有显著进展。多项研究已证实IMT的增加与心脑血管事件的风险增加相关[13-14]。Ahn等[12]同时发现TAPT组随访时IL-6和TNF-ɑ降低水平均明显大于DAPT组，因此得出对于ACS患者，西洛他唑的抗炎症作用抑制IMT进展。而在ACS中急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是一类不少见并且严重威胁患者生命的急症。大多数AMI发生是由富含血小板动脉血栓的动脉粥样硬化斑块突然破裂或腐蚀，而这类患者PCI血栓事件的发生往往归结于血小板反应性的增高[15-18]，因此抗血小板治疗至关重要。美国的一项比较AMI患者PCI术后DAPT、加倍剂量(阿司匹林100 mg、氯吡格雷150 mg)、TAPT效果研究，结果显示相对于加倍剂量和DAPT,TAPT具有更好的抗血小板聚集功能，从而更有效的抑制不良心血管事件的发生[17]。一项国内单中心、随机对照研究[18]，连续入选行PCI的急性非ST段抬高型心肌梗死患者164例。随机分为早期PCI联合西洛他唑组(A组)、早期PCI组(B组)、延迟PCI联合西洛他唑组(C组)和延迟PCI组(D组)，并检测心肌梗死后血浆基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)水平及左心室功能。结果发现早期介入治疗及西洛他唑可以改善左心室重构，西洛他唑对左心室重构的影响可能与抑制MMP有关。KAMIR研究[19]是一项由韩国41个心脏中心发起的前瞻性注册研究，共有4 203例植入药物支架的急性ST抬高型心肌梗死患者入组。分别接受DAPT(n=2 569)或TAPT(n=2 569)，TAPT组的患者服用西洛他唑的时间至少持续1个月。研究发现TAPT组大出血事件发生率与DAPT组相似，但住院死亡率显著低于DAPT组。8个月临床随访提示TAPT组在心源性死亡、总死亡和主要不良心脏事件(major adverse cardiac events,MACE)显著低于DAPT组。亚组分析证实老年人(年龄>65岁)、女性和糖尿病患者从TAPT获益更多。

2.1.2糖尿病(diabetes mellitus,DM)DM是PCI术后中、晚期不良事件的独立危险预测因素[20]。国内学者臧红云等[21]入选263例DM患者PCI术后，随机122例接受标准DAPT，141例接受TAPT。临床随访1年，结果发现两组在心源性死亡、卒中、TVR上差异无统计学意义，但TAPT组术后1年MACE发生率显著低于DAPT组，其中接受降糖药物治疗者获益更明显，两组出血性事件、过早停用抗血小板药物的发生率差异无统计学意义。一项韩国多中心、前瞻性、随机对照研究[22]，400例DM患者药物支架置入术后随机分为TAPT组或DAPT组，9个月后冠脉造影发现TAPT组病变节段和支架内的晚期管腔丢失(late lumen loss,LL)及再狭窄发生率显著低于DAPT组，临床随访发现TAPT组死亡、心肌梗死及靶事件重建(target lesion revascularization,TLR)的发生率显著低于DAPT组。

2.2不同支架的应用

2.2.1裸支架冠心病患者金属裸支架术后，标准DAPT虽然可以预防支架内血栓的形成，但是对预防RS的作用仍然不明显。王守力等[23]将193例接受冠状动脉裸支架术后的患者随机分两组，DAPT组98例和TAPT组95例，两组均服用阿司匹林300 mg·d-1,1月后改为100 mg·d-1长期，以及氯吡格雷75 mg·d-1持续3个月；TAPT组术后加用西洛他唑200 mg·d-1持续6个月。患者于术后6个月行冠脉造影随访和1个月临床随访。结果发现：DAPT组和TAPT组术后6个月造影再狭窄率分别为33%和23%(P>0.05)，DAPT组和TAPT组术后1个月内因心脑血管事件再入院率分别为26%和16%(P>0.05),两组均无严重出血等副作用，提示支架术后常规抗血小板治疗基础上合用西洛他唑有降低RS的趋势。而一项美国多中心、随机双盲的西洛他唑治疗再狭窄研究[24](CREST)进一步证实西洛他唑能降低RS的发生率。CREST研究入选的705例裸支架植入患者随机分为西洛他唑组(100 mg，bid)和安慰剂组，两组患者同时服用阿司匹林和氯吡格雷。6个月后冠脉造影结果显示，西洛他唑组病变节段和支架内的RS率显著低于安慰剂组。亚组分析结果显示西洛他唑组中的DM患者RS率和<3 mm血管RS率均明显低于安慰剂组，两组患者的死亡、心肌梗死、TVR、再入院率及出血发生率相似。CREST研究提示西洛他唑不仅具有抗血栓作用，在降低主要心脑血管事件方面也有一定作用，并可减少PCI术后的RS率。国内安贞医院发起的一项前瞻性、随机对照研究，120例植入裸支架的患者，随机分为DAPT组或TAPT组，9个月造影随访结果示DAPT组的最小管腔直径(minimum lumen diameter,MLD)显著低于TAPT组，而在LL、RS发生率及TLR发生率明显高于TAPT组[25]。虽然上面研究都证实了西洛他唑不仅具有很好的抗栓作用，而且能明显减低裸支架置入术后RS发生率。但是它们存在共同的局限性，就是入选病例均为低、中危患者，不能全面的反映TAPT在PCI真实世界中的疗效。

2.2.2药物支架随着药物支架临床上广泛应用，研究发现比较裸支架，药物支架能减少支架RS的发生率。但同时支架内血栓却成为药物支架术后重点关注的问题。即使患者使用标准双联抗血小板治疗，支架内血栓仍难以避免，因此三联抗血小板治疗往往成为一种可以选择的解决方案。Gao等[26]将428例植入药物支架的肥胖患者(定义为体质量指数>30 kg·m-2)随机分为DAPT组(n=215)和TAPT组(n=213)，分别在基线和1年随访时通过光学比浊法(light transmittance aggregometry,LTA)测量血小板功能，并随访1年临床事件的发生情况。结果发现1年随访时TAPT组在MACE (包括死亡、心肌梗死及TLR)发生率上显著低于DAPT组，在血小板功能改善方面也明显优于DAPT组,而两组的大出血无显著差异。因此提示在减少血栓事件的发生上TAPT明显优于DAPT，而究其原因可能是TAPT更强的抗血小板作用导致氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance,CR)发生率的减少。DECLARE-LONG Ⅱ研究[27]是韩国10个中心参加的随机、双盲研究，入选的499例患者随机分为TAPT组(阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑)和DAPT组(阿司匹林、氯吡格雷和安慰剂)，入选患者均具有长冠状动脉病变(病变长度≥25 mm)且植入长佐他莫司支架(支架长度≥30 mm)。8个月后的冠脉造影结果显示，TAPT组支架内和病变节段的LL、RS率及TLR发生率显著低于DAPT组。TAPT组在12个月临床随访MACE发生率上比DAPT组有减少趋势。对比以上研究，CILON-T研究[28]却得到相反的结论。CILON-T研究是一项韩国多中心前瞻性的研究，960例植入药物支架的患者，随机分为双联治疗组和三联治疗组，观察6个月临床事件及通过VerifyNow P2Y12系统测量的P2Y12反应单元(P2Y12reaction unit,PRU代表血小板残余活性)。结果发现两组在心源性死亡、非致死性心肌梗死、缺血性脑卒中和TLR均差异无统计学意义，TAPT并不能带来临床预后的改善，而6个月三联治疗组的PRU水平显著低于双联治疗组。同样Kum等[29]研究一项连续入选603例药物支架植入患者，比较DAPT组和TAPT组的两者临床功效及血小板功能。结果提示三联治疗组与双联治疗组6个月时的MACE发生率也差异无统计学意义，但通过LTA检测血小板功能三联治疗组优于二联治疗组而通过VerifyNow P2Y12系统检测却差异无统计学意义。

3TAPT在临床使用中的困扰

3.1副作用虽然西洛他唑在临床使用中带来很多方面的益处，但同时也产生不少的药物副作用。主要副作用为血管扩张引起的头痛、头晕、心悸等，个别出现血压升高。其次有消化道症状和皮疹、瘙痒等过敏症状，出血副作用不明显。芦燕玲等[30]研究选择择期行PCI的CHD患者200例，随机分为西洛他唑组(100例)和对照组(100例)，西洛他唑组在常规抗血小板药物的同时加服西洛他唑200 mg·d-1,对照组常规服用抗血小板药物，两组持续服药6个月。随访5年，比较MACE发生率和不良反应发生率。结果虽然证实西洛他唑可以减少CHD患者MACE的发生率，但西洛他唑组患者心悸发生率明显高于对照组。而Lee等[31]研究入选900例药物支架植入术后的患者，随机接受TAPT(n=450)或者DAPT(n=450)，观察2年临床疗效及安全性。结果提示两组患者在大出血及小出血的发生率上差异均无统计学意义，而TAPT组皮疹和胃肠道症状的发生率上均显著高于DAPT组。最近的一项荟萃分析，入选8个随机对照研究共计3 590例(TAPT∶DAPT=1 800∶1 790)植入药物支架的患者，两组出血发生率相似，但在皮疹、胃肠道症状及副作用导致停药的发生率上TAPT均显著高于DAPT[32]。尽管上述研究都证实西洛他唑在临床使用的副作用是毋庸置疑的，但同时我们发现对于产生头痛、头晕、皮疹及胃肠道症状的患者及时的减量或者停药，对于产生心悸的患者适当的加用β受体阻滞剂，另外给予对症治疗及心理疏导，药物带来的副作用还是可以基本缓解的。

3.2使用时间关于临床TAPT中西洛他唑的使用时间目前众说纷纭，没有定论。有些研究只持续1个月[17,29]，有些研究选择使用3个月[33]，但大多数研究西洛他唑治疗时间都选择为6个月[11,18,23-25,28,30]。建议选择3个月，原因有以下几点：首先西洛他唑通过衰减平滑肌细胞增殖从而减少新生内膜增生(neointimal hyperplasia,NIH)。虽然人类植入药物支架后，细胞迁移及增殖对NIH影响过程仍然不清楚[34]。但在猪冠状动脉再狭窄模型中，观察NIH形成的演化显示冠状动脉支架植入后最大平滑肌细胞增殖发生在第7天，至第28天时已经下降到较低水平[35]；其次西洛他唑能降低血小板反应性，而血小板反应性与支架内血栓形成相关[17]，但是研究证实60%的支架内血栓发生在药物支架植入后的1个月内[36]。据此，可以预计使用3个月的影响应该不会劣于6个月；最后一些研究[22,27-28,37]报道当使用西洛他唑6个月时，其停药率高达18.8%。所以我们希望选择更短期的使用时间(例如3个月)来增加患者药物使用依从性及持久性。

3.3何种患者目前临床研究证实对于拥有长病变(病变长度≥25 mm)患者TAPT使用能带来造影及临床预后的明显改善[27,31]，同时也有研究报道TAPT对于小血管病变(血管支架≤2.75 mm)有降低再狭窄率的趋势。芦燕玲等[38]研究发现行PCI后血小板聚集率高的患者，加用西洛他唑的强化抗血小板治疗可以明显减少主要心脏事件的累计风险率，而没有增加出血并发症。而关于ACS患者、DM患者是否加用西洛他唑临床RCT研究结果尚未一致[11-12,17-18]。不过最近一项荟萃分析研究[39]，入组14个RCT共计5 821例患者，分为TAPT组(n=2 909)或DAPT组(n=2 912)，并且所有入组RCT随访时间至少6个月。结果提示TAPT组有267例患者发生MACE而DAPT组有390例患者发生MACE,三联治疗组比二联治疗组能显著降低MACE发生率。MACE发生率的显著降低主要归结于TVR及TLR发生率的显著降低，而在死亡、心肌梗死和脑卒中方面两组治疗差异无统计学意义。进一步的亚组分析发现在只接受药物支架或者混合接受药物或裸支架的患者中，TAPT组的MACE发生率风险降低，而只接受裸支架的患者两组差异无统计学意义。同样发现在合并DM、ACS、长病变、小血管或者血小板聚集率高的患者中，TAPT组的MACE发生率风险比DAPT组降低更明显。在临床工作中，我们还是可以有选择性的给予一些特殊类别的患者TAPT,从而带来更多的临床获益。

4小结

西洛他唑作为目前临床上具有血管扩张作用的新型抗血小板药物，其生物活性多样。PCI术后在常规DTPT基础上加用西洛他唑的TAPT，能有效地对抗血栓形成，减少心脑血管事件发生，且降低血管再狭窄率的发生率。但对于更有说服力的主要终点事件(死亡、心肌梗死)，意见仍褒贬不一。因此，未来我们应该以个体化抗血小板为目的，精心设计大规模、前瞻性的随机临床研究，为最终实现以西洛他唑为基础的TAPT提供强有力的证据。我们始终坚信西洛他唑在PCI术后的抗血小板治疗方面会有更好的应用前景。

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CHEN Jun，ZHANG Ping，WANG Yue-song，et al
(ThePeople′sHospitalofMaanshan,Hefei,Anhui243000,China)
Abstarct：Percutaneous Coronary intervention has become one of the important treatment for coronary atherosclerotic heart.Conventional antiplatelet therapy after surgery is particularly important.Dual Antiplatelet Therapy of aspirin combined adenosine diphosphate receptor antagonist clopidogrel has been widely used in the patients after coronary artery stent implantation by global cardiology doctors,many clinical studies have confirmed its effect inreducing adverse cardiac events.But even if accepting the standardized antiplatelet therapy,there is still 1% to 4% of patients occuring stent thrombosis,its mortality rate is as high as 40% above.However,cilostazol is the new variety of active antiplatelet drugs,it can intervene many kinds of risk factors for postoperation and reduce cardiovascular events and the incidence of Restenosis.Cilostazol combined aspirin and clopidogrel of Triple Antiplatelet Therapy has been applied to after PCI in Japan,Korea and many of the China Heart Center.In order to help the doctor use Cilostazol more reasonablely in the clinical application,This acticle reviews progress in TAPT research for patient after PCI.

Key words:Angioplasty,balloon,coronary;Aspirin;Cilostazol;Clopidogrel;Review

通信作者：章萍，女，主任医师，研究方向：心脏介入治疗，E-mail:zp880120@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.004

(收稿日期：2016-02-21，修回日期：2016-04-03)