吲哚胺-2，3-双加氧酶与肿瘤免疫逃逸关系的研究进展△

李赛凯　徐静　骆莹滨　吴建春　方志　红李雁

上海中医药大学附属市中医医院肿瘤科，上海200071

吲哚胺-2，3-双加氧酶与肿瘤免疫逃逸关系的研究进展△

李赛凯徐静骆莹滨吴建春方志红李雁#

上海中医药大学附属市中医医院肿瘤科，上海200071

吲哚胺-2，3-双加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）是色氨酸代谢的关键酶。它在多种肿瘤中表达，越来越多的证据表明IDO具有免疫抑制作用。IDO通过抑制CD8+T细胞增殖并促进其凋亡，促使自然杀伤细胞功能障碍，同时调控调节性T细胞的招募和巨噬细胞极化等发挥免疫抑制作用，从而促进了肿瘤的免疫逃逸。

吲哚胺-2，3-双加氧酶；肿瘤逃逸；免疫抑制；研究进展

肿瘤的发生与免疫系统的关系处在一个动态的发展过程。Dunn等［1］提出的“肿瘤免疫编辑学说”在理解肿瘤与免疫系统的关系上具有重要意义。该学说认为，从免疫的角度看，肿瘤的发生发展分清除期、均衡期、逃逸期三个时期。在清除期（elimination phase），机体通过免疫监视能够识别和清除肿瘤细胞。而弱免疫原性的肿瘤细胞则会逃过免疫清除而与免疫系统处于相持阶段，即均衡期（equilibrium phase）。通过清除期和均衡期的肿瘤突变体，经过免疫重塑获得了免疫抑制或者逃脱免疫系统识别的能力。在逃逸期（escape phase），肿瘤克服了免疫系统的攻击而进入临床阶段。近年来吲哚胺-2，3-双加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）在肿瘤免疫逃逸方面的作用越来越被重视。现就IDO与肿瘤免疫逃逸关系作一综述。

1　IDO简介

人类IDO基因位于第8号染色体，长约15 000 bp，有10个外显子和9个内含子；启动子端有多个重复序列元件。人类超过90%的色氨酸（tryptophan，Trp）通过犬尿氨酸（kynurenine，Kyn）途径代谢［2］，而IDO是催化这一途径关键步骤的限速酶。IDO能够被IFN-γ、TNF-α和IL-1等细胞因子诱导表达，其中IFN-γ是目前已知最强的诱导剂。

正常机体的抗原提呈细胞以及自然杀伤细胞能够产生少量的IDO。在自身免疫性疾病以及多种肿瘤中存在IDO的活性增强或过表达。Uyttenhove等［3］通过免疫组织化学的方法在24种人类肿瘤组织中检测到了IDO的表达。研究表明，IDO在多种人类肿瘤中高表达与肿瘤微环境的免疫抑制和临床预后差密切相关［4-5］。

2　IDO与多种肿瘤的关系

2.1IDO与肺癌的关系

夏俊芝等［6］用免疫组化和实时荧光定量PCR的方法检测了38例非小细胞肺癌患者的肿瘤组织和10例患者的癌旁组织，结果发现IDO在非小细胞肺癌中高表达，并且与肿瘤细胞分化程度和淋巴结转移相关。Sim等［7］不仅证实以上研究结论，还发现化疗能够降低单核细胞中IDO的表达水平。

Suzuki等［8］研究了123例肺癌患者血清中Trp和Kyn，并以Kyn/Trp表示IDO的活性，发现肺癌患者血清中Trp浓度低于对照组，而Trp经犬尿氨酸途径降解的代谢产物Kyn的浓度和IDO活性显著升高，并且肺癌患者IDO活性升高与更高的TNM分期相关。提示IDO可能通过耗竭体内Trp并累积有毒代谢产物Kyn，引发免疫抑制而促进肿瘤的进展。

另一项研究表明肺癌患者血液中IDO活性升高，具有一定程度的诊断价值，有望成为肺癌的辅助诊断指标［9］。

2.2IDO与乳腺癌的关系

大量研究发现IDO在乳腺癌中也存在着高表达，其原因与乳腺癌的高临床分期和淋巴结转移密切相关［10-13］。Isla等［13］还发现IDO的表达增加了乳腺癌循环微泡，而循环微泡被认为与肿瘤的扩散有关。

2.3IDO与胃癌的关系

在胃癌的研究中也得到了相似的结论。有学者发现IDO在胃癌中的高表达与肿瘤的恶性生物学表现相关，如浸润深度和淋巴结转移［14］。

2.4IDO与其他肿瘤的关系

Yang等［15］发现膀胱移行细胞癌患者的IDO mRNA表达显著高于正常人，IDO阳性表达与肿瘤的组织学分级和TNM分期及无病生存期相关；Folgiero等［16］证实了儿童急性髓系白血病中IDO表达组比不表达组的8年无事件生存率显著下降。

IDO在多种肿瘤患者中高表达可引发肿瘤微环境及引流淋巴管内Trp的耗竭，并产生大量有毒代谢产物，如Kyn等，抑制了免疫系统的功能从而导致肿瘤的免疫耐受，最终使得肿瘤细胞逃逸免疫系统。也因此，IDO被认为是肿瘤免疫逃逸的关键之一。

3　IDO与免疫系统的关系

IDO激活在癌症中起到多方面作用。作为肿瘤逃避机体免疫监视的重要因子，IDO除了能下调

MHC classⅠ，表达免疫抑制分子，还能调节免疫细胞的募集，如IDO能抑制T细胞和自然杀伤细胞（natural killer cells，NK），募集和活化调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）和髓源抑制细胞（myeloidderived suppressor cells，MDSC）。IDO甚至还能增加肿瘤血管生成来促进疾病进展。

3.1IDO对 T淋巴细胞的影响

3.1.1IDO与 T淋巴细胞增殖IDO能催化Trp降解为Kyn等，机体IDO过表达则引起Trp耗竭和有毒代谢产物累积。CD8+T细胞主要为细胞毒性T细胞，其功能为特异性杀伤带抗原的靶细胞，如移植细胞、肿瘤细胞及受微生物感染的细胞等且对Trp缺乏特别敏感。

Ino等［17］发现子宫内膜癌中IDO高表达能够减少肿瘤和肿瘤引流淋巴结中CD3+T细胞、CD8+T细胞浸润。肿瘤引流淋巴结中树突状细胞（dendritic cells，DC）表达IDO在肿瘤的进展中也起重要作用［18］。有研究指出体外DC经刺激后分泌IDO，导致T细胞增殖受到抑制，而应用IDO抑制剂则逆转了T细胞增殖抑制［19］。那么IDO是通过Trp耗竭还是代谢产物累积抑制了T细胞增殖？

Frumento等［20］的研究则证实了不仅微环境中色氨酸耗竭能够抑制CD4+T细胞和CD8+T细胞的增殖，而且色氨酸经IDO催化分解后的代谢产物犬尿氨酸、吡啶甲酸和喹啉酸也能发挥抑制作用。

Trp耗竭能够调控小分子应激反应途径，如GCN2激酶和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路。GCN2分子含有一个激酶结构域和一个变构调控位点［21］。任何氨基酸的缺乏都能够激活GCN2激酶的活性，使其下游的真核细胞起始因子2（eIF2α）磷酸化。磷酸化的eIF2α能够阻碍大多数核糖体mRNA的转录。Munn等［22］发现肿瘤引流区淋巴结中的DC表达IDO抑制T淋巴细胞增殖，同时GCN2激酶通路激活并引起CD8+T细胞周期阻滞使其失去功能。但当T细胞的GCN2敲除后，DC并不能抑制T淋巴细胞增殖。

而Trp经IDO催化分解后的代谢产物，可以作为芳香烃受体（AHR）的天然免疫活性配体。Trp的代谢物作用于AHR后能引起机体免疫抑制［23］。Fallarino等［24］证实了色氨酸耗竭及其有毒代谢产物的累积能够抑制小鼠CD8+T细胞受体ζ链（TCR ζ-chain）的表达，TCR ζ-chain的下调呈GCN2激酶通路依赖且与T细胞的细胞毒性效应受损有关。这些研究说明了IDO很可能是通过GCN2激酶通路抑制了T淋巴细胞增殖。

3.1.2IDO与 T淋巴细胞凋亡Yu等［25］从乳腺癌组织中分离出的MDSC高表达IDO且能够诱导T细胞凋亡，而应用IDO抑制剂1-MT后，则不能再诱导T细胞凋亡。Fallarino等［26］把色氨酸经IDO催化后的代谢产物如喹啉酸等与抗原刺激的T细胞共培养，24 h后荧光检测发现大量Th1细胞凋亡碎片。表明IDO可促进T淋巴细胞凋亡。

3.1.3IDO对 Treg的影响浆细胞样树突状细胞（pDC）是树突状细胞的一个特殊亚群，它能够使CD4+CD25-T细胞分化成为CD4+CD25+Foxp3+的Treg。研究表明应用1-MT后，此过程中Treg的产生明显受到抑制，而当添加Kyn后则能恢复pDC的Treg生成［27］。Sharma等［28］发现肿瘤引流淋巴结的pDC高表达IDO能直接激活静息状态Treg的活性，Treg经IDO激活后能显著上调程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）和PD-L2在DC的表达，而应用PD-1/PD-L通路抗体能够阻断Treg对T细胞增殖的抑制，当敲除小鼠IDO后，其肿瘤引流淋巴结分离的Treg则不具有PD-1/PD-L通路介导的抑制能力。这说明IDO+pDC激活Treg并通过PD-1/PD-L通路抑制T细胞增殖从而引发免疫抑制。

研究发现，急性髓细胞性白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者循环血中Treg的增加与IDO的表达有关，在与IDO+AML细胞共培养后CD4+CD25-T细胞转化成了Treg［29］。Brody等［30］则通过免疫组化的方法证实了恶性黑色素瘤患者IDO的表达与Treg的增多相关，且IDO的表达和Treg的增多又导致了患者生存时间较短。他们对转移性胰腺导管腺癌的另一项研究中发现了相似的结果［31］。Yu等［32］通过免疫组化也发现IDO表达与乳腺癌肿瘤组织和引流淋巴结中Treg的浸润正相关，体外实验应用了一个稳定表达IDO的CHO细胞系与CD3+T细胞共培养，通过检测mRNA和蛋白，发现IDO可以增加Treg的数量。Moretti等［33］通过免疫组化证实了甲状腺癌中IDO mRNA增高与Treg的浸润增多和恶性程度高有关，还发现甲状腺癌FTC-133细胞能体外刺激淋巴细胞向Treg分化，而当应用shRNA技术敲除IDO后，Treg的比例显著下降。Takamatsu等［34］敲除小鼠IDO后，发现肿瘤组织Treg数量明显减少。Balachandran等［35］研究了小鼠的胃肠道间质瘤模型，结果证明伊马替尼能抑制致瘤的KIT信号而减少IDO的表达，从而促进Treg凋亡发挥抗肿瘤的作用。

Treg能够阻止杀伤性T细胞对肿瘤发动的袭击，容忍肿瘤的发生发展，以上研究证明多种肿瘤中IDO的高表达与Treg的增多密切相关，从而促进了肿瘤的免疫逃逸。

3.2IDO对巨噬细胞的影响

巨噬细胞的活化型有两种：经典活化的巨噬细胞（M1）和替代性活化的巨噬细胞（M2）。肿瘤相关巨噬细胞中，M1、M2在肿瘤组织中占据不同的位置，M1主要存在于肿瘤组织的常氧区，而M2主要占据低氧区［36］。M1能够促进免疫系统功能而发挥抗肿瘤作用；M2则促进肿瘤血管生成、抑制机体免疫系统反应，表现为促进肿瘤生长的特性。

人单核细胞系THP-1细胞是一个广泛应用于研究巨噬细胞的体外模型。王险峰等［37］体外检测巨噬细胞分子标记发现dTHP-1经IFN-γ刺激后向M1表型极化，同时伴随着M1中IDO表达上调。当dTHP-1细胞转染了IDO质粒后，IDO的表达显著上调，导致dTHP-1细胞的表型向M2型巨噬细胞极化，而敲除IDO则使其表型向M1极化。这提示了IDO过表达可能促进了巨噬细胞向M2极化，发挥了抑制免疫的效应。

3.3IDO对NK细胞的影响

NK细胞能够直接杀伤肿瘤细胞，发挥抑制肿瘤发展作用，在肿瘤的非特异性免疫应答中起关键作用。Ino等［17］发现子宫内膜癌中IDO高表达能够减少肿瘤和肿瘤引流淋巴结中CD57+NK细胞浸润。Peng等［38］发现胰腺癌细胞中IDO的表达升高导致了NK细胞的功能障碍，而应用IDO抑制剂1-MT后，则部分恢复了NK细胞的功能。表明了IDO可能通过破坏NK细胞功能促使肿瘤细胞逃逸免疫系统的杀伤。

4　IDO相关信号通路

4.1JAK/STAT通路与IDO

Janus激酶（janus kinase，JAK）/信号转导及转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）信号通路与原癌基因的表达和肿瘤免疫逃逸相关。在乳腺癌中STAT3活性增强能够增加核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）诱导激酶（NIK）蛋白质水平、磷酸化NF-κB激酶α等，并能上调髓源抑制细胞（MDSC）中IDO的表达。而应用小分子抑制剂JSI-124阻断STAT3的活化能够明显减少IDO和NIK的积累。当敲除NIK时，只能减少IDO的表达而不能抑制STAT3的激活［25，39］。Sun等［40］发现STAT3去乙酰化能够增加IDO的转录。另一项对鼻咽癌的研究表明了丁酸钠（sodium butyrate，NaB）能够抑制STAT1的磷酸化并增加其乙酰化发挥抑制IDO的表达［41］。而Campia等［42］研究发现JAK/STAT通路调控IDO表达促进了肿瘤细胞的多重耐药。这些结果表明JAK/STAT通路在调节IDO的表达上发挥重要作用，该通路的激活可能通过上调IDO帮助了肿瘤逃逸免疫系统的监视和攻击。

4.2PI3K/AKT通路与IDO

近年来磷脂肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）信号通路与肿瘤的发生研究较多，该通路在多种细胞生物过程中发挥重要作用。Koorella等［43］研究发现DC可能通过调控PI3K/AKT/NF-κB信号通路调节了IDO的表达。Ogasawara等［44］则发现，血红蛋白能够诱导骨髓来源的树突状细胞表达IDO，在此过程中血红蛋白诱导了AKT的磷酸化，而应用PI3K抑制剂则能抑制此过程。由此可见，PI3K/AKT信号通路在IDO的调控中亦起到重要作用。

5　展望

大量研究表明了IDO在多种肿瘤组织中的高表达，改造了肿瘤微环境中浸润的免疫细胞类型及数量。抗肿瘤免疫细胞减少和促肿瘤细胞的募集使得肿瘤细胞逃逸了免疫系统的清除，而在免疫逃逸中IDO占据重要作用。目前IDO的抑制剂在对复发性或难治性实体瘤的治疗也已处于临床试验阶段。靶向IDO的治疗手段将成为肿瘤免疫疗法的重要补充。

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R730.3

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.11

2015-09-05）

国家自然科学基金（81473627）；上海市自然科学基金（14ZR1439000）；上海中医药大学预算内项目（2014YSN57）#

（corresponding author），邮箱：18916767226@163.com