肌层浸润性膀胱癌保留膀胱的治疗现状

曹志　张国辉　朱立夏　郑清友　李惠

1安徽医科大学北京军区总医院临床学院，北京100700

2北京军区总医院泌尿外科，北京100700

3北京军区263医院泌尿外科，北京100700

肌层浸润性膀胱癌保留膀胱的治疗现状

曹志1张国辉2#朱立夏3郑清友2李惠2

1安徽医科大学北京军区总医院临床学院，北京100700

2北京军区总医院泌尿外科，北京100700

3北京军区263医院泌尿外科，北京100700

膀胱癌是最常见的泌尿系肿瘤，其中30%的患者初诊时即诊断为肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）。根治性膀胱切除术（radical cystectomy，RC）是MIBC患者的首选治疗方法，但该手术创伤较大，围手术期并发症发生率高，需要行尿流改道，严重影响患者生活质量。目前，国内外众多学者均在研究，维持肌层浸润性膀胱癌患者的正常膀胱功能，且不会使生存率降低的保留膀胱综合治疗方案，本文就目前肌层浸润性膀胱癌保留膀胱治疗的现状及其进展作一综述。

肌层浸润性膀胱癌；根治性膀胱切除术；保留膀胱治疗

膀胱癌是泌尿外科最常见的恶性肿瘤，全球发病率居男性恶性肿瘤第4位，病死率居第7位［1］。我国的发病率低于西方国家，但膀胱癌的发病率仍居泌尿系肿瘤的第1位。膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）和MIBC，临床上将肿瘤侵犯达到或超过膀胱肌层称为肌层浸润性膀胱癌，约有30%的患者诊断时癌肿已侵犯肌层［2］。目前，MIBC患者的首选治疗方案是RC+盆腔淋巴结清扫术（pelvic lymph node dissection，PLND），近年来文献报道MIBC总体5年生存率为57.9%～68%，10年生存率约为45%［3］，但该手术创伤较大，需要行尿流改道，且围手术期并发症发生率高，包括尿失禁、吻合口狭窄、性功能障碍等，严重影响患者生活质量。因多数患者身体一般情况较差不能耐受该手术，或者因拒绝改变生活方式而不愿意接受该手术方式。随着放疗技术的进步和化疗方案的变革，许多研究者正在尝试保留膀胱的综合治疗方案。

1　保留膀胱的综合治疗策略

目前，MIBC保留膀胱的治疗主要针对T2和T3期尿路上皮癌患者，有文献报道MIBC保留膀胱治疗只限于经严格选择的患者或者不能耐受RC、不愿接受RC的患者，且治疗后需密切随访［4］。也有学者认为，对于MIBC患者可保留膀胱的适应证为：肿瘤单发且肿瘤体积较小（≤2 cm），肿瘤分期较早（T2～3期），肾及膀胱功能良好，采取经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of the bladder tumor，TUR-BT）肿瘤切除彻底，无肾积水，无淋巴结转移，除外原位癌（Tis）和浅表肿瘤病史［5］。目前，MIBC保留膀胱的治疗方式包括：TUR-BT、膀胱部分切除术、放射治疗及全身化疗。肿瘤是一种全身性疾病，仅采取一种治疗方案存在复发率高，生存率低的弊端，而以保留膀胱手术为基础，联合放疗和化疗的综合治疗较单种治疗疗效显著提高。大量研究［6］表明，保留膀胱综合治疗的完全缓解率（complete response，CR）为60%～70%，5年肿瘤特异性生存率（tumor specific survival，TSS）接近50%，膀胱保留率在38%～66%。

2　经尿道膀胱肿瘤电切术

TUR-BT在治疗MIBC时需切除全部所见肿瘤及切至深肌层，或切除膀胱壁全层至显露脂肪，该术式并发症少，创伤小，可多次手术，效果肯定。Van Dijk等［7］发现TUR-BT对于局限性、浅肌层浸润且分化良好的膀胱癌效果较好，Solsona等［8］对133例MIBC患者单独应用根治性TUR-BT手术保留膀胱治疗的随访显示，5年、10年、15年TSS分别为81.9%、79.5%、76.7%；5年、10年保留膀胱的无进展生存率分别为75.5%、64.9%。然而临床上单独应用TUR-BT治疗MIBC患者的情况并不多见，较多的临床实验表明，该术式治疗MIBC的复发率较高，且存在膀胱穿孔及肿瘤种植转移的风险。因此，单采用TUR-BT仅适用于不愿意接受或不适合综合治疗的患者，且术后需密切随访。

3　膀胱部分切除术

膀胱部分切除术（partical cystectomy，PC）在治疗MIBC患者时即可以保留膀胱及性功能，还可以完整的切除膀胱肿瘤及肿瘤边缘，手术时还可加行PLND手术。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐PC治疗的适应证为肿瘤单发，位于膀胱前壁，不伴有原位癌的MIBC。Herr等［9］对43例T2～3N0M0期的膀胱癌患者行膀胱部分切除术后随访10年的结果显示，74%的患者生存，58%的患者保留了正常膀胱功能。田军等［10］报道的105例MIBC患者以PC治疗为主，5年总体生存率为53.5%，效果较为满意。但MIBC患者接受膀胱部分切除存在肿瘤复发的风险，发生率达19%～28%，且有腹壁切口种植风险。因此，患者术后需密切随访，并按时行膀胱内灌注化疗及膀胱镜检查。

4　化学疗法

手术治疗在MIBC治疗中占据重要地位，但肿瘤是一种全身性疾病，约半数的患者在确诊时已经存在潜在的转移灶，围手术期的化疗可以降低局部复发和远处转移的风险，延长患者的生存期。目前化疗主要包括：辅助化疗、新辅助化疗及髂内动脉化疗。

4.1辅助化疗

Shipley等［11］报道了190例T2～4a期患者，完全使用TUR-BT治疗后采用同期放化疗，放射增敏剂为顺铂，5年和10年的总体生存率分别为54%、36%，10年保留完整膀胱的肿瘤特异性生存率为45%，说明远期大约一半的患者可保留完整膀胱而获益。马宝杰等［12］对100例盆腔淋巴结阴性的MIBC患者行膀胱部分切除术联合术后辅助化疗（MVAC方案或GC方案），结果显示，随访9～120个月，5年总生存率、肿瘤特异生存率和无复发生存率分别为58%、64%和50%。对于化疗方案的选择，MVAC（甲氨蝶呤+长春新碱+多柔比星+顺铂）是传统的MIBC标准一线治疗方案，但此方案不良反应较多，限制了其在围手术期的应用。近年来GC（吉西他滨+顺铂）方案逐渐成为治疗MIBC的一线方案，多项研究表明GC方案与MVAC方案疗效相当，且其安全性、耐受性更好，是多数患者的优先选择方案。目前临床上常用3～4周期的方案，NCCN指南推荐4周期方案。

4.2新辅助化疗

新辅助化疗是近年来MIBC保留膀胱治疗的重要方法之一。通过新辅助化疗可以达到以下目的：①降低肿瘤分期，可使手术绝对禁忌证转为相对禁忌证；②杀死全身微转移灶、减少远处转移、提高晚期患者带瘤生存率；③促使原位癌或残存膀胱黏膜的癌细胞消亡，减少术后复发的可能性；④可以明确肿瘤对化疗药物是否敏感，为术后进一步治疗提供重要信息。欧洲癌症研究与治疗组织（European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC）的多中心随机研究比较了单纯膀胱切除术与膀胱切除术+新辅助化疗（CMV方案）的疗效，结果显示后者生存率提高了5%，同时死亡风险降低了16%［13］。樊晓栋等［14］对12个中心的3286例膀胱癌患者进行了荟萃分析，其中新辅助化疗组1636例，对照组1650例，结果显示5年生存率新辅助化疗组优于单纯手术或放疗组。

目前对新辅助化疗的化疗药物组合、化疗疗程、评估时机等方面仍缺乏循证医学证据，因此，这可能会延误那些对化疗药物不敏感，或者肿瘤进展快的患者行根治性膀胱切除的时机。

4.3髂内动脉化疗

Hald等［15］在1974年首次报道了髂内动脉栓塞术治疗难治性盆腔出血的临床应用，随后经导管动脉栓塞化疗用于治疗MIBC。髂内动脉化疗可使化疗药物直达膀胱肿瘤组织，提高了肿瘤组织的血药浓度，使其对肿瘤组织的杀伤作用明显增强。有文献报道，动脉灌注化疗中局部药物浓度是全身的200～400倍，其中肿瘤组织是正常组织的5～20倍［16］。同时局部化疗药物对其他组织的影响减小，因此减轻了全身系统化疗引起的相关不良反应。保留膀胱手术前的行髂内动脉化疗可以破坏癌细胞的生物膜系统，并使蛋白质合成发生障碍，酶系统受损，进而减少肿瘤的间质血管，致肿瘤内出现血液供应障碍，从而促使肿瘤细胞坏死。同时，TUR-BT前行髂内动脉栓塞化疗术还可减少术中出血量，降低癌细胞播散和转移的机会，使较大的肿瘤体积明显缩小，部分MIBC分期降低，进而提高了TUR-BT的切除率，使患者保留膀胱的可能性增大。

髂内动脉栓塞化疗术的药物组合治疗目前尚无公认的方案，临床上较常采用的方案为丝裂霉素+吉西他滨+顺铂组合。顺铂为细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性，可抑制癌细胞的DNA复制过程，破坏细胞膜结构，有较强的广谱抗癌作用，是动脉化疗的首选药物。吉西他滨为细胞周期特异性药物，作用于S期细胞，在一定条件下可以阻止G1期向S期进展。丝裂霉素为细胞周期非特异性药物，对晚G1期及早S期最敏感，对G2期则低敏感，乏氧细胞对丝裂霉素亦敏感。也有文献报道髂内动脉灌注以选用周期非特异性药物吡柔比星为主，周期特异性药物5-FU和羟喜树碱为辅的化疗方案，可以明显降低选用含铂类化疗方案引起的严重肝肾功能损害、骨髓抑制及消化道等不良反应［17］。

张国辉等［17］报道了56例MIBC患者先行TURBT或PC，术后行髂内动脉灌注化疗（采用吡柔比星40 mg/m2、5-FU 1000 mg/m2、羟喜树碱30 mg/m2方案）和膀胱灌注化疗，随访结果显示治疗有效率达94.6%。周正兴等［18］对24例MIBC患者行TURBT联合髂内动脉灌注化疗，术后1年、3年、5年的无瘤复发率分别为89.2%、65.6%和37.5%；5年的总生存率达50%。

因此，应用TUR-BT联合髂内动脉化疗术可获得良好的生存率和安全性，对于一些不能或不愿意行膀胱全切术的患者，不失为一种有效的治疗方法。同时对于一些高龄、晚期膀胱癌全身状况不能耐受膀胱全切术及预期寿命较短的患者，应用TUR-BT联合髂内动脉化疗作为姑息性手术，可以抑制肿瘤的发展及控制血尿，有利于缓解贫血症状，延长生命。

5　放射治疗

高龄、基础疾病较多而不能耐受手术治疗、有远处转移或不愿接受RC的MIBC患者，可根据情况谨慎选择放射治疗或放化疗联合治疗。接受放疗的患者需有足够的膀胱容量，且无尿道狭窄及尿失禁等。目前尚无随机对照临床试验对比根治性放疗及RC的疗效，但Pos等［19］报道的术前放疗的结果显示，65%的患者获得了病理降期，CR为42%，5年总体生存率为44%，盆腔和远处复发率分别为16%和43%。龚虹云等［20］对1264例MIBC患者临床对照研究结果显示，根治性放疗和RC后5年总体生存率无明显差异。对于部分MIBC患者，根治性放疗作为首选治疗是安全的，且未降低患者的生存率。在行放疗时应考虑并发症发生的可能，治疗时尽量保护正常膀胱组织，出现并发症时积极对症治疗。

6　分子靶向治疗

近年来分子靶向治疗的研究取得重大进展。靶向治疗的目的是：干扰与肿瘤生长相关的分子行为，阻断或抑制相关蛋白表达通路。目前研究证实，miRNA在膀胱癌细胞的增殖、凋亡、侵袭、肿瘤血管形成等过程都发挥了重要作用。有多个研究［21-24］发现，miR-23b、miR-409-3p及miRNA-101、miRNA-100等多个miRNA在膀胱癌组织和细胞中比在非恶性细胞和正常组织中表达显著下调，而miRNA-182-5p的表达则高于正常组织，上调和下调这类miRNA的表达有可能成为未来治疗膀胱癌的策略。目前，膀胱癌分子靶向治疗药物种类可分为：①蛋白酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），如贝伐单抗、伊马替尼等；②芳香氨酶及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂；③细胞周期调节因子、凋亡因子及其靶向药物；④法尼基转移酶及其靶向药物等。Osai等［25］报道了贝伐单抗在治疗转移性且对一般化疗药物无效的膀胱癌患者疗效确切。国内外多个大型Ⅲ期临床试验［26-27］证实，一线应用TKI比接受化疗比较患者的无进展生存期更长，患者生活质量有所改善，客观缓解率提高。但是，对于局部进展性膀胱癌，单克隆抗体联合化疗的疗效尚不明确，血管内皮因子的酪氨酸激酶抑制剂的疗效不佳［28］。

分子靶向治疗的研究还处于初期阶段，许多方面还需要进一步探究，比如靶向药物之间的联合使用、靶向药物与其他治疗方案的联合使用及个体化用药等。

7　展望

目前，RC仍然是MIBC治疗的金标准。但在近年来保留膀胱的综合治疗已有了较大的发展，对于符合治疗适应证的MIBC患者行保留膀胱的综合治疗方案可获得与RC相似的远期疗效，明显提高患者的生活质量。免疫治疗和基因治疗在NMIBC治疗中的应用是目前研究的热点，已证实卡介苗（BCG）作为一种免疫治疗剂在预防膀胱肿瘤复发，防止肿瘤进展等方面有确切疗效，但对MIBC的治疗效果仍不太理想。随着MIBC的综合和个体化治疗研究的不断深入，治疗水平的不断提高，终将会探索出更为科学有效的保留膀胱的综合治疗模式，造福于广大的MIBC患者。

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R737.14

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.01

2015-11-19）

（corresponding author），邮箱：ghz1188@163.com