放射治疗在肌层浸润性膀胱癌治疗中的应用

路娜　王雅棣

北京军区总医院放疗科，北京，100700

放射治疗在肌层浸润性膀胱癌治疗中的应用

路娜王雅棣#

北京军区总医院放疗科，北京，100700

根治性膀胱切除术仍是高分期、肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）的标准治疗手段，但因手术创伤大，生活方式改变，使患者接受困难。经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor，TUR-BT）、辅助放疗/化疗保留膀胱的综合治疗广受关注。术前放疗能够降低T3期患者的病死率，在总生存率（overall survival，OS）、无病生存率（disease-free survival，DFS）方面都有获益；术后放疗推荐为有高危因素患者的辅助治疗；采取TUR-BT尽可能全切肿瘤后辅助放疗和化疗的三联治疗能够取得与根治性膀胱切除术相似的疗效。放疗是能够迅速减轻膀胱肿瘤引起出血等症状的有效治疗手段。

膀胱肿瘤/外科学；膀胱肿瘤/放射疗法；综合治疗；预后

膀胱癌是泌尿系统第二常见肿瘤，多见于男性，发病率为9.9/10万，是世界第8位高发肿瘤。女性发病率为2.3/10万，位列肿瘤第18位。膀胱癌的发病率北美和北非最高，中国最低。不仅发病率因地理位置不同而不同，且在北美和欧洲，90%以上的膀胱癌是尿路上皮癌，鳞癌占5%，腺癌，小细胞癌和肉瘤罕见。而北非超过50%的膀胱癌为鳞癌，人乳头瘤病毒和血吸虫相关的细菌感染被认为是此类人群最重要的致癌因素。

低分期（Ta、T1）非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌，可行TUR-BT治疗，但治疗后局部复发率高达70%，其中有15%的患者可进展为肌层浸润性癌［1］，不到5%的患者还会发生远处转移，病死率约9%［2］。根治性膀胱切除术是高分期、MIBC的标准治疗手段，这种术式手术创伤大，并发症多，术后5年生存率为59%～67%，无复发生存率为56%～71%［3-5］。单纯放射治疗作为膀胱癌的治疗手段，其疗效差，5年生存率仅为20%～40%［6］，所以该治疗作为膀胱癌的根治性治疗手段已很少使用，而更多的则是与手术、化疗等联合，成为多学科综合治疗的一部分。以下主要论述放射治疗在MIBC治疗中的作用。

1　术前放疗

膀胱癌术前放疗的作用存在争议，但支持的报道较多。安德森肿瘤中心等［6-7］对于T1～3期肿瘤回顾性分析显示，T3期术前放疗与未放疗的肿瘤降期率分别为57%和7%，cT3期则为59%和0，且肿瘤降期的患者有更长的无进展生存率（progression-free survival，PFS）［7］。Diaz等对5562例膀胱癌患者进行回顾性分析，也认为术前放疗能够降低cT2b/T3期病因死亡率和总病死率［8］。放疗剂量研究显示，给予T3期膀胱癌患者＞40 Gy的术前照射剂量，经4～6周后行膀胱切除术，能使73%的患者肿瘤降期、并提高局部控制率［9］；92例T3b患者术前给予50 Gy/ 25 F放疗与43例行单纯根治性膀胱切除术患者的5年局部控制率分别为91%和72%（P=0.003），特别是对于放疗后完全缓解（complete response，CR）的患者，T3b期的生存率亦有提高。所以，术前放疗在OS、DFS和无远处转移率方面都有获益［10］。

但是，Skinner等［11］对97例高分期MIBC患者给予16 Gy/4 F放疗后马上行根治性膀胱切除术，这与48例病理分期近似仅接受根治性膀胱切除术的患者相比，两组生存率、局部控制率及远处转移率并无区别。另一项包含5个随机对照研究的Meta分析也显示，对于MIBC，术前放疗与未放疗的两组患者在3年、5年生存率方面无统计学差异。另一个入组140例患者的Ⅲ期试验也得出了与上述研究相似的结果［12］。所以，以上结果不支持对MIBC患者常规使用术前放疗［13］。

但是，Parsons和Million通过分析已发表的回顾性研究和6个前瞻性随机研究发现，许多研究中用接受根治性膀胱切除术的病理T3期患者，与术前放疗再加手术的临床T3期患者进行比较，忽略了一个重要的事实，就是术前放疗能使2/3（44%～82%）患者的原发肿瘤降期、能使1/3（14%～43%）患者的肿瘤在手术切除标本中完全消失。因此，分析者对研究结果提出异议，认为对T3期患者术前放疗再加根治性膀胱切除术与单纯手术相比，使5年生存率提高了15%～20%，且推荐术前放疗剂量是40～50 Gy，单次剂量为2 Gy，在放疗结束后4～6周接受手术治疗［14］。

2　术后放疗

术后放疗能在明确病理分期的基础上，给予局部复发风险高的患者予辅助治疗，以降低复发风险。美国放射肿瘤协作组（Radiation Therapy On-cology Group，RTOG）的一项Ⅱ期临床研究陆续报道了29例［15］和92例［16］T2～3期高分期膀胱癌患者接受术前5 Gy和术后45 Gy/5周放疗，3年生存率是78%［14］，盆腔复发率为0［14］；T2、T3a、T3b期患者的4年生存率分别是68%、78%、57%［15］，且患者均耐受良好。另一项263例［17］的随机研究结果也显示，术后放疗能够提高膀胱癌根治术pT3～4期患者的5年DFS和局部控制率。Yasser等［18］对170例局部晚期（T3～4、N0/N1、M0期）膀胱癌患者进行回顾性分析，其中92例患者术后接受盆腔淋巴引流区及术后瘤床区50 Gy/25 F的放疗，切缘阳性者局部加量10 Gy/ 5F的放疗，78例行单纯根治性膀胱切除术，两组的局部复发率分别为33%、55%，5年DFS和OS分别为65%、40%和52%、38%。鉴于根治性膀胱癌术后pT3～4期局部复发率高达32%，切缘阳性率高达68%［19］，建议对于高危患者可选择行术后放疗。

3　根治性放疗

20世纪50～80年代，放疗曾作为膀胱癌的根治性治疗手段，5年生存率为20%～40%，70%的患者因保有功能良好的膀胱而能够得以正常生活［20-25］。所以，对于高龄，身体难以承受或拒绝膀胱切除的患者仍可给予根治性放疗。Duncan等［19］报道了1971年至1982年接受根治性放疗的963例患者，T1、T2、T3、T4期肿瘤患者分别占20%、32%、40%、8%，给予膀胱55 Gy/20 F放疗，65%的患者达到CR，其中46%的患者经膀胱镜确认病变消失。全组5年、10年生存率分别为30%和18%，5年、10年局部复发率分别为47%和53%。加拿大一项1372例的根治性膀胱癌放疗研究［20］，剂量为60 Gy/30 F，5年OS为28%，肿瘤特异生存率为41%，膀胱保留率为25%。1996年至2000年英国［26］对治疗的169例患者分析，其中72例行根治性膀胱癌切除术，97例行根治性放疗，尽管放疗组的患者年龄较手术组年长7岁，但是5年OS相似，放疗组为34.6%，手术组为41.3%。

尽管许多研究显示根治性膀胱切除术疗效优于根治性放疗。但这两种治疗往往针对的患者人群不同，且分期标准不同。接受根治性膀胱切除术的患者，往往比决定行放疗的患者更年轻、病期更早、一般状况更好［27］。

4　放化疗综合治疗

根治性膀胱切除术虽是MIBC的标准治疗方式，但对患者生活的许多方面产生了重大影响，如泌尿功能、性功能和社会功能［28-29］。因此，寻找一个既能够保留膀胱功能，又与根治性切除术疗效相近的治疗方法尤为迫切。单独使用外放疗治疗MIBC患者的5年生存率为20%～40%［19-24］，较根治性膀胱切除术的56%～71%为低［3-5］。一些学者尝试联合化疗治疗，发现同步放化疗的疗效要优于单独放疗［30-32］。一项随机对照研究中入组了360例患者［33］，同步放化疗组较单纯放疗组2年局部DFS由58%提高到71%（P=0.01），总生存率也有提高，为63%和58%（P=0.10），而且同步放化疗没有增加3～4级急、慢性毒性反应。德国［34］的一项研究显示，67例MIBC患者经TUR-BT后，接受50.4 Gy/28 F放疗，同时行顺铂化疗，6周后再次行TUR-BT治疗，其中41例（76%）患者达到CR，且发现TUR-BT术后显微镜下切缘阴性是CR的重要预测因素。而对照组62例单纯外照射者CR率为18%，综合治疗组T1、T2和T3/T4期患者的3年生存率分别为73%、68%和25%，3年OS是66%，与对照组无区别。

自1985年以来RTOG对T2～4期膀胱癌患者行保留膀胱的治疗开展了一系列多中心前瞻性研究［35-41］，在TUR-BT尽可能全切肿瘤后行同步放化疗，放疗采用常规分割或者2次/天超分割放疗，化疗以顺铂为基础，根据患者情况选择是否加用诱导与巩固化疗，在照射40 Gy后，应用膀胱镜活检及尿细胞学检查进行疗效评价，若肿瘤完全缓解，继续同步放化疗，至肿瘤放疗剂量达到64.3～64.8 Gy，盆腔淋巴引流区放疗剂量达44.8～45.6 Gy，若评价结果为肿瘤未达到完全缓解，则转行根治性膀胱癌切除术。其结果为肿瘤完全缓解率达到了59%～83%，3年生存率可达61%～83%，5年生存率为49%～56%，且长期存活的患者中约有80%保留了膀胱功能。RTOG的6项研究合并入组468例患者［42］，其中T2期肿瘤占61%，T3期占35%，T4a期占4%，综合治疗后完全缓解率为67%，5年和10年生存率分别为57%和36%，肿瘤特异生存率分别为71%和65%，远处转移率为31%和35%。

Efstathiou等［43］报道了历时20年的348例分期为T2～4a的膀胱癌患者，在TUR-BT后给予以顺铂为基础的放化疗综合治疗结果为：在放疗40 Gy后复查膀胱镜并活检，CR率为72%，cT2期肿瘤CR率为78%，肿瘤完全缓解的患者继续予放化疗，102例（29%）患者因未达到完全缓解或因肿瘤复发而行根治性膀胱癌切除术，总5年、10年和15年生存率分别为52%、35%和22%，肿瘤特异生存率分别为64%、59%和57%，cT2期患者肿瘤特异生存率为74%、67%和63%，cT3～4期患者则为53%、49%和49%。另外一项意大利研究［44］报道了77例患者接受TUR-BT及同步放化疗后CR率为90.3%，5年生存率达到58.5%，而且其中有76%的患者可免于膀胱切除。

选择保守治疗的患者往往有以下特点：高龄、确诊时为晚期、具有高风险不适合手术［45］，而且保留膀胱治疗的结论均基于患者临床分期，这可能会导致分期低于真实级别；而膀胱癌根治术则基于病理分期，分期上的偏倚往往使后者结果优于前者。因为存在与治疗手段选择相关的偏差，直接比较外科手术和放化疗配合挽救性膀胱切除术的治疗结果是不恰当的。近期一项研究在尽可能地减少患者年龄差异的前提下，对这两种治疗方式进行了比较［46］，结果显示，根治性膀胱癌切除术组和放化疗组的2年OS分别为74.4%和70.2%，5年OS分别为54.8%和56.6%，5年肿瘤生存率分别为63.2%和54.3%，二者均无统计学差异。意大利的一项大规模的回顾性研究［47］显示，3131例接受TUR-BT和同步放化疗保留膀胱的三联治疗，与10265例行膀胱癌根治术的患者比较，三联治疗组患者5年OS最高为57%，手术组为52%（P=0.04），仅行单纯手术治疗组为51%（P=0.02），手术联合化疗组为53%（P=0.38）。

保留膀胱治疗5年OS为49%～59%，DFS为54%～69%［43，48］，而且对于经筛选后的患者保留膀胱综合治疗10年疾病特异性生存率可达到60%～65%［49］。因此，选择合适的患者在接受TUR-BT时尽可能全切肿瘤后行放疗和化疗的三联治疗，并在放化疗无缓解或复发后及时行膀胱切除术，能够取得与根治性膀胱切除术相似的疗效。

5　姑息性放疗

对于高龄或有严重禁忌证的MIBC患者，难以实施放化疗保留膀胱治疗或根治性膀胱癌切除术治疗，可针对患者伴随的肿瘤相关症状，如疼痛、肉眼血尿、尿频、排尿困难等给予局部放疗可起到迅速止血，缓解疼痛的作用。

近期Dirix等［50］报道了44例膀胱癌患者接受每次5.75 Gy，1次/周，34.5 Gy/6 F的大分割放疗，随访10个月，治疗后91%的患者血尿症状消失，中位控制时间为13个月。≥3级急性和晚期泌尿系统严重不良反应发生率分别为9%和19%。法国的一项研究［51］对32例高龄伴血尿的膀胱癌患者给予2周30 Gy/10 F，或1周20 Gy/5 F放疗，放疗2周后69%的患者血尿症状消失，但6个月后69%的患者出现肿瘤复发。总之，合适的总放疗剂量［52］（＞55 Gy），是一个重要的生存预测因素。

6　小结

根治性膀胱切除术目前仍是治疗MIBC患者的首选治疗，但是接受TUR-BT联合同步放化疗这种三联治疗方法为T2～4a期不能行根治性手术和希望保留膀胱的患者提供了另外一种可行且合理的选择。对于T3期患者行术前放疗可提高生存率，对于根治性膀胱癌切除术后有高危因素的患者仍需行术后放疗，一般状况较差的高龄患者，姑息性放疗也可取得较好的疗效。

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A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.02

2015-11-19）

（corresponding author），邮箱：wangyadi@hotmail.com