低剂量率近距离治疗局限性前列腺癌进展

郭福新　王俊杰

北京大学第三医院肿瘤放疗科，北京100191

低剂量率近距离治疗局限性前列腺癌进展

郭福新王俊杰#

北京大学第三医院肿瘤放疗科，北京100191

在低危的前列腺癌患者中，低剂量率近距离治疗是安全、有效的。低剂量率近距离放疗在低-中危前列腺癌患者治疗中体现出很好的长期预后效果，现已成为主要治疗手段。近距离治疗作为一种微创的治疗手段，更易为临床患者所接受。

前列腺癌；近距离治疗；125I放射性粒子

前列腺癌是男性面临较大的医疗问题。在北非和中国，每年的发病率为0～5/10万［1-2］，在东亚国家、日本、中国内地及台湾、韩国高发［3］。如果治疗得当可使局限性前列腺癌无进展生存期（progression-free-survival，PFS）延长至15年［4］。

目前，局限性前列腺癌主要有3种治疗方法，包括：根治性前列腺切除术（radical prostatectomy，RP）、外放疗（external-beam radiation therapy，EBRT）、近距离治疗（brachytherapy，BT）观察。治疗方案的选择根据医师的经验或患者偏好，对不良反应的看法决定。

超声引导低剂量近距离放射治疗是将125I或103Pd包裹于钛壳之中，永久性植入前列腺内。低剂量率近距离放疗（low-dose-rate brachytherapy，LDR BT）可单独作为中、低危局限性前列腺癌治疗。相比外放疗，低剂量率近距离放疗体现出更好的局控性［5-7］。

1　前列腺癌低剂量率近距离治疗的临床适应证

根据欧洲泌尿协会（European Association of Urology，EAU）前列腺癌治疗指南，得知经会阴持续低剂量近距离治疗被认为是一种明确、可靠、重复性好的治疗低危前列腺癌的方法［8-9］。具备以下条件者可行LDR BT治疗前列腺癌：①分期为cT1c～2aN0M0；②Gleason评分≤7a（至少穿刺12个点）；③PSA≤10 ng/ml；④前列腺体积＜50 cm3；⑤国际前列腺症状评分≤17；⑥≤50%穿刺针检出癌；⑦未行经尿道前列腺电切术［8］。

美国近距离治疗协会（American Brachytherapy Society，ABS）对于器官局限性前列腺癌，建议把经会阴持续低剂量近距离治疗作为单一治疗，并对适用人群做了详细定义［10］。有证据表明Gleason评分＜6，PSA＜10 ng/ml，无转移或前列腺外浸润，前列腺体积＜60 cm3的患者，可将持续低剂量近距离放疗作为单独治疗手段［8，10-11］。不符合上述条件的患者则需要外放疗，调强放疗或适形放疗治疗。伴有以下两个或更多危险因素者，如：①Gleason评分＞7；②PSA＞10 ng/ml；③临床分期高于T2b者，需行调强外放疗，剂量为40～50 Gy［12］。有证据表明增大的前列腺也可以进行粒子植入［13-16］。

2　低剂量率近距离治疗植入

2.1植入技术内容概述

近距离治疗是将放射源直接植入前列腺。由于选择短程辐射的同位素，使得高剂量区位于肿瘤细胞，同时减少了膀胱、直肠、精囊、尿道等器官受量［17］。

在近距离治疗中，放射源需精确定位，这就需要图像引导放射源至相应位置，并应用治疗计划系统软件对放射粒子分布进行优化。通过经直肠超声来探测前列腺内穿刺针的位置，从而使近距离放疗成为一个可以替代前列腺根治术和外放疗的治疗方法［18］。

近距离治疗结合双平面直肠内超声成像、3D显像能力和改良的粒子植入系统。这些技术在植入过程中的应用，可使局部组织的创伤降到最小，但仍能使肿瘤达至适当剂量。ABS建议对器官局限性前列腺癌行单一治疗，如使用125I 145 Gy、103Pd 125 Gy［8，19］治疗。为达到较好的植入效果，D90应该达至处方剂量的120%～125%（170～180 Gy）。这种剂量水平可能达到较好的生化控制，但并不增加毒性。需要注意的是，剂量勿超过200～205 Gy［20］。

将放射性粒子植入前列腺的技术很多，最终将粒子形成放射云。在植入前1周行预先计划方法制定计划［21］。在植入手术当天，物理师严格按照术前计划布针。经直肠超声不仅用于直接探测粒子位置，而且还用于优化术前计划和验证针的位置。但是这种技术的缺点是：当患者位于手术室时须一次完成重建计划；需补偿前列腺移动和术前计划时体积变化；较术前计划技术增加了额外费用。

实时交互技术在很大程度上依赖术中超声体积测量和术中计划实现术中治疗［22］。实时技术的优点在于，在剂量计算和粒子植入时，患者体位及前列腺体积均无明显变化。实时交互植入可以使粒子植入时更加灵活。治疗计划更用于控制前列腺治疗剂量和周围器官的风险，以制定最优粒子分布。术中通过计划系统获取的剂量信息与1个月后CT扫描计算的植入剂量间具有很好的相关性［22］。通过术中、术前及交互计划技术克服术前计划的局限性效果较好［23］。

2.2粒子植入前的注意事项

应用“纽约方法”，无需对低危患者常规应用雄激素抑制疗法。前列腺增大的患者例外，需要应用雄激素抑制疗法来减少前列腺体积，使植入更加容易。新辅助内分泌治疗对于前列腺增大和IPSS评分≥15的患者获益最大［24］。若患者耻骨弓较窄，则粒子种植困难［11］。此前接受经尿道前列腺切除术的患者不适于行近距离治疗。因为经尿道前列腺切除术可导致粒子脱落，造成剂量改变，从而增加了尿道坏死、尿失禁、尿道狭窄的风险［11］。

2.3放射性同位素

125I和103Pd是永久性粒子植入中常用的两种放射性同位素。一项欧洲的调查结果表明，约有72%的中心应用125I放射性粒子进行前列腺治疗［25］。因为：125I放射性粒子半衰期为60 d，显著的放射性衰变发生在植入1年后，大多数衰变（87.5%）发生在最开始的6个月；103Pd粒子的半衰期为17 d，剂量率较125I粒子高，99.9%的衰变发生在前6个月。二者相比，125I和103Pd的疗效无显著性差异［26］，也无证据表明近期新出现的131Cs较125I或103Pd更有优势［27］。

125I放射性粒子体积很小，可精确地放入肿瘤内。粒子为柱形，长4.5 mm，直径0.8 mm，但不同型号的粒子内部结构不同。外壳是由钛制成，多孔的陶瓷基质周围附放射性125I（如碘化银）。

2.4粒子植入过程

前列腺癌粒子植入过程中，首先将模板固定于治疗区域，用于准确地穿刺。模板有各种形状，特定的模板用作不同用途。穿刺针可预装载有一定间隔的粒子。将这些预装载粒子的穿刺针通过模板穿入前列腺底部，再用密闭装置将粒子推出针外，分布于前列腺中既定位置。粒子和固定的间隔形成粒子链。固定间隔的粒子置于生物可降解的编织鞘中。针对每根穿刺针，粒子串可被切成适当数目的粒子。粒子链的优点在于：固定粒子间距，减少了前列腺内粒子移位的发生风险［28］，但这也限制了灵活的治疗计划设计。实时技术也可应用于分散的粒子、Mick植入器来植入粒子［22］。矢状位扫描用来监测定位，将粒子置于最佳位置。植入每一排粒子的正确顺序是由前列腺的底部向尖部植入。粒子间距为1 cm，最后一颗粒子需在前列腺尖部。有研究表明，在前列腺近距离治疗中粒子的种类影响预后，分散粒子植入有更好的无生化失败生存率（biochemical non-evidence of disease，bNED）［29］。

2.5植入后基于CT的剂量学

前列腺近距离治疗后需评估前列腺和周围器官所接受的剂量。因此，进行持续近距离治疗的所有前列腺癌患者均需进行术后剂量验证，计算D90［10］。直肠和尿道所受的剂量也应计算［30］。植入后1个月为剂量验证的最佳时间。剂量验证一般都是基于CT扫描，也有基于MRI的术后剂量验证，需在T1相显示粒子［31］。最好的剂量验证方法是基于CT扫描结合MRI进行的术后剂量验证。

2.6植入技术的比较

实时术中持续低剂量近距离治疗植入技术较术前计划技术有更好的剂量分布和临床预后。研究发现，术前计划与实际植入有很大差距［32-34］。如一项125I放射性粒子植入（n=20）的随访中，基于CT的剂量测定观察，平均84%（76%～92%）的靶区达至140 Gy处方剂量［33］。在一项比较经会阴植入125I放射性粒子技术方法的研究中（n=90），3D术中技术有更好的处方剂量覆盖，可以明显降低直肠剂量［35］。粒子的实时监控可以精确地控制植入位置，提高剂量分布和治疗效果，减少并发症发生。此外，实时持续低剂量近距离治疗较术前计划技术泌尿系统症状持续时间短［36］。一项前瞻性的关于术前计划和实时技术的比较研究显示，53%的D90在术前计划中，而114%在实时计划中［37］。

3　前列腺低剂量率近距离治疗临床效果

局部治疗靶区只包括存在肿瘤细胞的前列腺部分，以减少正常前列腺组织损伤。这种方法可以减少全前列腺治疗所导致的性功能及排尿相关并发症的发生率，并能达到与全前列腺治疗相同的效果。

3.1PSA水平与预后

近距离治疗前的PSA水平是主要的预后标准。较低治疗前PSA水平预示着较低的复发率。一项关于持续低剂量近距离治疗的回顾性分析结果表明，PSA≤4 ng/ml时复发率为0，PSA水平在20.1～50 ng/ml时，复发率为58%［38］。可以据此推测局限期前列腺癌的生存期与植入前的血清PSA水平相关。前列腺癌患者5年无复发生存率与PSA水平成反比［39］。PSA水平测定不仅能作为治疗前筛查指标，还可以作为各种治疗预后的客观评价［39-41］。

植入后PSA水平会有一个短暂的升高，但肿瘤并没有复发［42-43］，这种现象被称作“PSA反弹”。有30%～40%的患者会发生这些现象。这种现象最早在20世纪90年代被Wallner等首次描述。PSA反弹的中位时间为植入后18个月，92%的患者反弹时间持续至36个月。有时患者PSA反弹的水平会超过植入前的水平。反弹与复发无关，但容易与复发症状相混淆［43］。PSA升高≥0.2 ng/ml时被认为是最可靠的标准［44］。PSA第1次升高的时间为区分反弹和生化失败（生化失败：治疗后PSA达至最低点后连续3次PSA增高）最有价值的因素。反弹所致的PSA升高较生化失败所致时间早（18个月vs34个月）。但也很难保证早期的PSA升高一定是反弹的指征，需要严密地监测PSA升高水平直至下降。

3.2肿瘤控制

对于低危患者LDR BT有较高的生化控制率，其临床应用也逐渐增多［9，45］。Gleason评分≤6的患者疾病特异生存率为98%［45］。在对152例局限性前列腺癌患者连续进行10年LDR BT治疗后随访发现，97例（64%）患者临床或生化缓解［39］。LDR联合EBRT对于临床局限性肿瘤和前列腺外侵犯的高危前列腺癌患者有更好的获益。一项对中、高危前列腺癌患者（n=689）的回顾性研究证实，LDR联合EBRT的无复发生存率为88%［46-47］。另一项对1656例局限性前列腺癌患者长达12年的随访研究表明，生化无进展生存率（biochemical progressionfree survival，bPFS）、原因特异性生存率（cause-specific survival，CSS）、总生存率（overall survival，OS）分别为95.6%、98.2%和72.6%［48-49］。总之，长期随访的研究结果均表明：LDR BT治疗局限性前列腺癌是一种有效的方法；D90水平与临床预后及PSA控制水平相关；以最佳种植的剂量分布来确保达至前列腺的处方剂量，获得长期的生化或是临床控制。2693例患者的回顾性分析结果提示，质量较好的植入8年后bPFS率为93%，而低质量的植入bPFS率降低至76%。这些数据表明，精确地植入能降低PSA值，从本质上提高了临床预后效果［50-55］。

3.3低剂量率近距离治疗与前列腺根治术和外放疗的有效性比较

多项研究已证实，对于低危前列腺癌患者前列腺根治术与近距离治疗是等效的［56-59］。D’Amico等的研究具有里程碑意义，1872例患者接受RP或LDR BT治疗，低危患者5年PSA评估无显著性差异。中高危患者行外放疗或RP较粒子植入预后好［57］。一项相对有效性的研究结果表明，RP 7年bPFS率为89%，与BT无显著性差异［58］。另一项研究结果也与之相似，7年无复发生存率二者无显著性差异［59］。

4　不良事件

4.1排尿不良事件

排尿障碍（尿频、尿急）是粒子植入后4～5个月最明显的症状。植入后一般有短暂的泌尿系统症状，症状持续2～3周，可应用α-受体拮抗剂治疗。4505例患者接受粒子植入治疗后发现，90%患者泌尿系统症状植入1年后可缓解，只有约5%患者1年后还有明显症状。粒子植入的尿失禁发生率为0～19%，TURP后行粒子植入的发生率为0～85%［60-63］。LDR BT患者尿潴留发生率为1.5%～22%［63］。

泌尿系统毒性症状直接与LDR BT剂量和前列腺体积相关。这可以通过植入前减小前列腺体积和谨慎选择患者来规避。当前列腺体积＞50 cm3，美国泌尿外科评分（American urological association scores）＞10时需要警惕尿潴留发生［64-66］。前列腺体积＞50 cm3可以选择替代治疗。有研究表明，增加前列腺受照射剂量会增加泌尿系统症状，尿道受照射剂量与尿频症状评分相关［67-68］。前列腺受照射高剂量＞180 Gy时可增加晚期泌尿系统症状［69］。慢性泌尿系统症状（RTOG 3级泌尿系统毒性）发生率为1%～3%［63］。

4.2勃起功能障碍

患者优先选择粒子植入治疗而不是手术治疗，主要是因为，粒子植入能够充分地保留勃起功能。前列腺D90值对性交能力有显著影响。接受高剂量放射治疗（125I剂量：D90≥160 Gy；103Pd剂量：D90≥100 Gy）较低剂量放射治疗的患者性能力更低。患者治疗前的性能力状态和D90显著影响了勃起功能［70］。有研究认为：粒子植入年龄、合并症存在、Gleason评分、BED与勃起功能相关。5年粒子植入治疗后勃起功能保存率约为59%［71］。性功能保留率LDR BT单一治疗要比联合外EBRT高（76%vs 56%）。也有前瞻性研究结果表明，1201例患者中手术、BT、EBRT治疗相关勃起功能障碍的发生率分别为57%、31%、35%［72-73］。一项Meta分析表明，治疗后1年维持勃起功能比率，LDR BT、EBRT、保留神经前列腺切除比率分别为76%、55%、34%［74］。结果显示LDR BT是保留勃起功能较好的治疗方法，其次是LDR BT联合EBRT、EBRT、保留神经切除、标准切除、冷冻疗法。

4.3直肠毒性反应

患者粒子植入后放射性直肠炎的发生主要取决于粒子植入的质量和直肠前壁的剂量分布。单独粒子植入时，放射性直肠炎的发生率为1%～19%，EBRT联合粒子植入放射性直肠炎发生率为1%～21.4%［63］。

4.4粒子迁移

粒子可以进入体循环至肺内。一项研究发现，粒子植入后进行胸部X线检查，发现至少有一颗粒子迁移至肺的概率为29%［75］。但患者未出现任何急性肺部症状，且无临床不良反应发生［75］。而粒子链的使用可以减少粒子迁移的发生［28］。

5　结论

LDR BT是一项可靠、易重复、不良反应小的技术。患者的选择和植入的质量决定治疗效果。临床研究结果表明，对于早期前列腺癌LDR BT可以作为单一治疗。粒子植入治疗较前列腺根治术和外放疗对性功能、排尿功能影响小，且更易使患者回到正常工作和社会生活中。对于局限性前列腺癌的几种治疗方法具有相似的生存期，因此不良反应小、并发症发生率低是重要的治疗选择指标。对于局限性前列腺癌，近距离治疗仍是安全、微创、有效的技术。

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R737.25

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.06

2015-04-09）

（corresponding author），邮箱：junjiewang_edu@sina.cn