肿瘤免疫治疗新进展及面临挑战△

张秀丽　仝莹莹　张莲　陈思宇

上海交通大学附属新华医院肿瘤内科，上海200092

肿瘤免疫治疗新进展及面临挑战△

张秀丽仝莹莹张莲陈思宇#

上海交通大学附属新华医院肿瘤内科，上海200092

肿瘤免疫治疗很早就被提出，也成为继肿瘤传统治疗方法（化学治疗、手术治疗及放射治疗）之后的第四种肿瘤治疗方式。这种方法的出现曾给肿瘤患者带来希望，但免疫治疗的进展并不突出。近几年，随着肿瘤学与免疫学的发展，免疫治疗逐渐发挥更加重要的作用，同时免疫学也拓展了人们对肿瘤的新视野，使得以前以肿瘤细胞为中心的观点发展为对肿瘤生物学行为复杂的、整体的认知。肿瘤免疫治疗方法主要有以T细胞为主的治疗、肿瘤疫苗治疗及以抗体为主的治疗。本文主要介绍肿瘤免疫治疗新进展以及面临的挑战。

免疫治疗；肿瘤疫苗；CAPRI；CART；CTLA-4；PD-1

近几年恶性肿瘤的发生率逐年升高，探索新的治疗方式非常必要。由于免疫学及分子生物学方面技术的发展，其在肿瘤免疫治疗领域取得了快速进展，并且这种治疗方法被2013年科学杂志评为前十大突破之一。事实上，肿瘤免疫治疗始于100多年前，当时Coley［1］发现应用链球菌和金黄色葡萄球菌毒素能够控制某些肿瘤的生长，后来将这种毒素称为Coley毒素［2］。在此之后，免疫治疗方面又有一些新的发现，如可以增加抗肿瘤活性的细胞因子：干扰素（INF-γ）、白介素-2（IL-2），另外淋巴因子诱导的杀伤细胞（LAK）和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），也迅速在临床中应用。进入21世纪，新的免疫治疗技术得以发展，各种新技术发挥积极作用。

尽管已经发展了多种肿瘤免疫治疗的方法，效果仍不能令人们满意，这是由于肿瘤进展过程中会有多种抵抗机制，包括局部的免疫抑制、产生的免疫耐受以及T淋巴细胞相关信号的系统性功能失调［3-6］。所有这些都要求拓展新的肿瘤免疫治疗方法，如寻找新的以免疫为基础的细胞靶点以及免疫通路中特定位点的抑制剂，如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）抗体以及程序性死亡分子1（programmed death 1，PD-1）抗体。这些新的发现给癌症患者带来了新的希望，但是在肿瘤免疫治疗方面仍有很多的挑战及提升的空间。

1　肿瘤免疫治疗的进展

1.1肿瘤疫苗

疫苗是一种能刺激机体免疫系统产生抗特异性靶物质的免疫反应物质。经典的疫苗起源于抗感染免疫，正是由于这方面获得成功，肿瘤疫苗的研发引起关注。肿瘤疫苗是通过激发患者自身免疫系统来达到清除或控制肿瘤生长的一种治疗方法，而激活的自身免疫系统是以肿瘤细胞或肿瘤抗原，包括肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关抗原（TAA）为基础的。起初，肿瘤疫苗以肿瘤细胞为整体进行研发，随着技术的成熟，肿瘤疫苗发展成仅针对肿瘤系统一部分的亚单位疫苗，于是出现了各种形式的肿瘤疫苗：肿瘤细胞疫苗、蛋白疫苗、DNA疫苗及抗原疫苗［7-8］。尽管在临床上应用肿瘤疫苗的提议可以追溯到100多年前，但它真正在临床上发挥效用仅仅在近十年。2006年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准人类历史上第一个肿瘤疫苗，预防性肿瘤疫苗——Cervarix，可降低宫颈癌的发病率，随后，治疗性肿瘤疫苗Sipulence-T，可治疗转移性前列腺癌，也获得批准。这使肿瘤疫苗的研发获得了巨大的进步［9］。

在肿瘤疫苗研发的近100年过程中，也遇到了一些失败的教训，原因可能是新研发的肿瘤疫苗都是免疫性差的亚单位疫苗。因此肿瘤疫苗的研发应该集中于两点：寻找抗原性相对较强的肿瘤相关性抗原；进一步增强特异性的免疫反应。前者可以通过应用多重性抗原疫苗解决，而后者可能通过研发的肿瘤疫苗相关的免疫佐剂来增强疫苗产生的免疫效应。免疫佐剂是肿瘤疫苗的必要组成部分，它可以通过增强抗原特异性免疫反应增加此疫苗的效应。最广泛应用的免疫佐剂是含铝复合物，除此之外，脂质A可以增加针对抗原的免疫应答，它可以同时刺激先天性与适应性免疫系统［10-14］。单磷酸脂质A，一种特殊的脂质A，具有耐受性较高、安全性高的特点，被应用作为肿瘤疫苗的免疫佐剂，并已被美国FDA批准应用于预防性肿瘤疫苗Cervarix。当肿瘤疫苗的有效成分是病毒性抗原时，病毒样颗粒（VLP）也可用于免疫佐剂，它可以辅助Gardasil（对抗人类乳头瘤状病毒的四价疫苗）发挥作用［15-16］。另外，为了产生更强的辅助性与细胞毒性T淋巴细胞免疫反应，范围更广的免疫激活物质，如卡介苗（BCG）以及toll样受体（TLR）激活剂均被用作免疫佐剂［17-20］。考虑到安全性，有效用的新一代肿瘤疫苗可能会包含充足的蛋白抗原来代替病原体的亚单位或整个细胞，比较纯净的合成免疫佐剂以及有靶向性的抗原提成系统也会确保抗原以及免疫佐剂对抗原提呈细胞（APC）的靶向性。

1.2过继性免疫治疗

免疫细胞过继治疗是指通过回输体外培养扩增的有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫反应的肿瘤治疗方法。此种治疗方法的优点表现为：免疫细胞在体外处理，可绕过患者体内免疫障碍；免疫细胞的活化及效应往往需要一些细胞因子介导，通过生物技术产生多种细胞因子使体外大量扩增抗肿瘤免疫细胞成为可能；免疫细胞体外活化扩增可避免一些生物制剂在体内大量应用带来的不良反应。过继治疗中已经应用的几种免疫细胞包括：淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、细胞因子活化的杀伤细胞（CIK）、巨噬细胞激活杀伤细胞（MAK）等。

LAK被认为是最早应用于肿瘤免疫治疗的细胞，但为了维持其活性，需同时给患者输入大剂量的IL-2，而IL-2的输入会出现较强的不良反应［21］。TIL是继LAK的另一种有抗肿瘤效应的细胞，刺激用的IL-2用量大大减少，杀伤活性却比LAK明显提高，并且TIL的细胞毒性仅仅作用于特定的肿瘤细胞，并不攻击身体内其他的正常细胞［22-23］。CIK方法被认为是LAK方法发展的新版本，除了IL-2，CIK也可以通过IL-1、干扰素等来激发其活性。MAK及MAK-DC方法与LAK及CIK方法不同，前两者是激活巨噬细胞作为杀伤细胞，而后两者是应用CD3+阳性T淋巴细胞。但是这些方法均有一些不足，如IL-2引起的严重不良反应、从体内提取免疫细胞困难等。由于这些缺点的存在，研发了一种新的过继性免疫细胞疗法称为链式激活的免疫细胞（cascade primed immune cells，CAPRI）。另外由于特异性杀伤肿瘤细胞的T细胞较少，并且在肿瘤免疫编辑过程中会降低抗原免疫原性，从而形成免疫逃逸机制，使肿瘤细胞逃避T细胞的攻击。面对此问题，利用基因改造技术表达肿瘤特异性嵌合抗原受体的T细胞（CAR-T细胞）治疗技术发展迅速，显示出良好的靶向性、杀伤活性和持久性，为过继性细胞免疫治疗提供了新的有效解决方案［24］。

CAPRI是一种用于肿瘤生物治疗的技术，该技术应用肿瘤患者的外周血淋巴细胞，经活化刺激，获得对肿瘤的特异性杀伤功能，回输后可以在体内杀伤肿瘤细胞，其中具有特异性杀伤患者本身肿瘤细胞的活化淋巴细胞，叫作CAPRI细胞。CAPRI细胞疗法不需要基因操作，也无需识别肿瘤肽的免疫原性，并且对于患者具有较好的耐受性，可以作为化疗与放疗的一种辅助疗法。

由于肿瘤细胞分泌的蛋白可以在血液中确认，因此通过激活APC来获得其吞噬的肿瘤蛋白具有可行性［25-26］。CAPRI技术正是应用了这种可行性，这项技术可以分为五步：用激活的T细胞来刺激抗原提呈细胞，从而激活抗原提呈细胞；下调或内化CD3+T细胞的受体复合物；通过激活的单核细胞促进天然的静息T淋巴细胞成熟，从而转化成效应T细胞；单个核细胞进一步分化转化成树突状细胞；最后CAPRI细胞会将癌细胞摧毁。另外这项技术显示了巨大的优越性。首先，CAPRI方法分离淋巴细胞不依赖肿瘤组织，因为在体外被激活的淋巴细胞是在外周血中获得的可以表达肿瘤免疫原性信息的单个核细胞，并且可以在短时间内将天然T细胞转化成细胞毒性T细胞。再者，由于CAPRI细胞可以在体外试验中摧毁乳腺癌、结肠癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤及肉瘤中的癌细胞，CAPRI技术看起来几乎对所有类型的癌症均有治疗效果［27-28］。另外，由于CAPRI与上述几种免疫疗法相比，不用向患者体内输注细胞因子，因此其不良反应也很少见。

大多数嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）由胞外抗原结合区、铰链区连接形成单链抗体（scFv）、跨膜区域和胞内信号转导区组成。通过识别TAA的scFv和胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM，通常为CD3ζ或FcεRIγ）”在体外进行基因重组，生成重组质粒，再在体外通过转染技术转染到患者的T细胞，使患者T细胞表达肿瘤抗原受体，转染后经过纯化和扩增后的T细胞，称为CAR-T细胞［29］。CAR-T细胞在体内、外都具有对特定肿瘤抗原高度亲和性及对抗原负载细胞高效杀伤特性。

第一代CAR-T细胞是将免疫球蛋白样scFv和FcεRI受体（γ链）或CD3复合物（ζ链）胞内结构域融合形成嵌合受体。由于T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用，其中第二信号为协同刺激信号，通过CD28+/B7等重要的共刺激分子，促进IL-2合成，并使T细胞充分活化及免于凋亡。因此，第二和第三代CAR在嵌合受体上加上如CD28+、CD134+和CD137+等共刺激分子以提高T细胞的细胞毒性、增殖活性，维持T细胞应答，延长T细胞存活时间等［30］。近年来CAR-T细胞技术在白血病、黑色素瘤、脑胶质瘤等恶性肿瘤治疗中均显示出良好的效应。

1.3抗体治疗

肿瘤细胞可以利用多种机制来逃避人体的免疫监视。在有效的抗肿瘤免疫过程中，T细胞作为核心执行者，首先被T细胞受体介导的抗原识别信号激活，同时众多的共刺激信号和共抑制信号调节T细胞反应，这些抑制信号即为免疫检查点。在生理情况下，一方面维持对自身抗原的免疫耐受，避免自身免疫性疾病，另一方面避免免疫反应的过度激活对组织造成的损伤。肿瘤细胞可以通过免疫检查点，抑制T细胞激活，从而逃避免疫杀伤。因此，免疫检查点的抑制剂成为抑制几种类型癌症的新方法。

CTLA-4抑制性通路可对T细胞的活化具有抑制作用［31］。在正常情况下，T细胞的激活依赖于第一信号（抗原抗体复合物的形成）和第二信号（B7介导的活化细胞）双活化。而CTLA-4与B7结合将产生抑制性信号并抑制T细胞活化。ipilimumab是一种可以抑制CTLA-4的单克隆抗体，在Ⅱ期临床试验作为一种单一治疗方法，已经在转移性黑色素瘤患者中显示出确切疗效［32-38］。另外，在一项Ⅲ期临床试验中，服用ipilimumab联合或不联合糖蛋白100（gp100）肽疫苗的转移性黑色素瘤患者，与那些单独服用gp100的患者比较，中位生存期在服用ipilimumab的患者中不论是否联合gp100，均比单独使用gp100患者明显延长。虽然服用ipilimumab会产生较严重的不良反应，但通过合理治疗，不良反应均可逆转。总结可以得出，对于已经接受过几种不同治疗方法但病情仍不断进展的转移性黑色素瘤，T淋巴细胞的潜在激活剂ipilimumab可以作为一种新的治疗方法。

PD-1是活化的T细胞表达的一种关键的免疫检查点受体，与免疫抑制的调节有关。肿瘤细胞通过对PD-1通路的利用来逃脱免疫系统，就是通过适应性免疫抵抗，引起肿瘤特异性T细胞失能。PD-1主要在外周组织发挥作用，T细胞表面的PD-1会在外周与肿瘤细胞或基质细胞表面表达的PD-1配体PD-L1或PD-L2结合，发挥抑制作用，从而逃避免疫系统对肿瘤细胞的清除［39-42］。所以，如果抑制PD-1与PD-L1的结合，就可以增加T细胞的免疫反应，从而提高抗肿瘤活性［43］。nivolumab是一种新研发的抗PD-1抗体，该抗体可阻断PD-1与PD-L1以及PD-L2相结合。在一项研究中，抗PD-1抗体被应用于各种实体瘤患者，并且在1/5～1/4的非小细胞肺癌、黑色素瘤及肾细胞癌中可以产生客观性的效应。

在另一项研究中认识到CTLA-4与PD-1发挥免疫逃逸的机制不同，CTLA-4通过在早期抑制T细胞的活化，而PD-1则通过使活化T细胞失活发挥作用。因此在临床试验中，CTLA-4与PD-1的抑制剂联合应用可以获得更加明显的抗肿瘤活性［44-45］。

2　肿瘤免疫治疗面临的一些挑战

2.1肿瘤疫苗方面

首先，尽管已经确定的肿瘤相关抗原有很多种，但是较弱的免疫原性阻碍了它们在肿瘤免疫治疗方面的发展。因此为了弥补免疫原性弱的不足，在肿瘤疫苗中应用免疫佐剂来增加免疫反应。然而，由于肿瘤抗原的复杂性，使得设计一种安全的、有潜在可能性成功的免疫佐剂并非易事。如对于作为免疫佐剂的铝制剂来说，尽管它们有较好的耐受性，但是神经毒性及变应原性限制了它的应用。另外一个存在的问题就是疫苗的安全性，从安全性的前景来考虑，有效的新一代的肿瘤疫苗应该寻找一种全新的设计方式。

2.2过继性免疫治疗方面

在上文中已提到关于CAPRI免疫细胞疗法的各种优点，但是也要注意到它的不足。CAPRI的疗效仅仅对一些乳腺癌及非小细胞肺癌患者得到展现，而对于其他肿瘤细胞的杀伤作用只是在体外实验中得以证实。因此，CAPRI疗法需进行更多的临床试验来证明它效用性的普遍性。除此之外，CAPRI细胞的制备是一个复杂的过程，是一种昂贵的治疗方式。也正是因为如此，这种方法仅仅在慕尼黑的免疫治疗研究所及中国的七所大学医院得以应用，面对这种情况，未来的研发中，应注重降低成本，扩大应用。

而CAR-T细胞虽在临床的应用越来越多，也取得了一定的临床效果和突破，但也有其不良反应，在临床应用的首要问题是脱靶效应，导致针对正常组织的自身免疫反应。另外，CAR-T技术是在T细胞中插入一段外源DNA片段，理论上说其结构已被破坏，存在一定的致瘤风险。

2.3抗体治疗方面

肿瘤具有高度的异质性，这不仅表现在不同的肿瘤之间，也表现在不同的患者甚至相同的肿瘤之间。在肿瘤免疫治疗中应用抗体治疗面临的一个特殊挑战就是确定以某种机制为基础的肿瘤生物标志物，并以此来确定这种应用抗体治疗的候选靶分子，一旦确定了一种特定的标志物，我们就有机会研发出针对标志物的特定抗体，从而获得满意的疗效。

3　展望

尽管肿瘤免疫治疗显示出强大的优越性，考虑到肿瘤高度异质性及仍不能被完全理解的肿瘤免疫逃逸的复杂机制，依然有许多困难亟需我们解决，而在肿瘤患者中发展个体化治疗及多种治疗方法联合治疗是一个不错的选择。在一些类型的肿瘤病例中，免疫治疗联合化疗或放疗已经确定可以提高治疗效果。另一方面，既然在肿瘤免疫治疗道路上有如此多的挑战，我们考虑到另外一种选择，即肿瘤免疫预防。肿瘤免疫预防有阻止肿瘤发展到免疫耐受阶段的潜在可能性，也可以起到抑制微小残余癌灶复发作用的可能。我们有理由相信，在癌症治疗方面，肿瘤免疫治疗及免疫预防领域有广阔的前景。

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R730.5

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.10

国家自然科学基金（81274142）

（corresponding author），邮箱：chensiyu@126.com